Tragbare Hochgeschwindigkeitsmessungen des Blutflusses, ermöglicht durch interferometrische diffuse Korrelationsspektroskopie mit langer Wellenlänge (LW).

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8803 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die diffuse Korrelationsspektroskopie (DCS) ist eine optische Technik, mit der sich der Blutfluss im Gewebe charakterisieren lässt. Die Messung der zerebralen Hämodynamik hat sich als vielversprechender Anwendungsfall für DCS herausgestellt, obwohl herkömmliche Implementierungen von DCS ein suboptimales Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) und eine suboptimale zerebrale Empfindlichkeit aufweisen, um zuverlässige Messungen des zerebralen Blutflusses bei Erwachsenen durchzuführen. In dieser Arbeit stellen wir interferometrisches DCS mit langer Wellenlänge (LW-iDCS) vor, das die Verwendung einer längeren Beleuchtungswellenlänge (1064 nm), Multi-Speckle und interferometrische Detektion kombiniert, um sowohl die zerebrale Empfindlichkeit als auch das SNR zu verbessern. Durch direkten Vergleich mit langwelliger DCS auf Basis supraleitender Nanodraht-Einzelphotonendetektoren zeigen wir eine etwa fünffache Verbesserung des SNR gegenüber einem einzelnen Kanal von LW-DCS in den gemessenen Blutflusssignalen bei menschlichen Probanden. Wir zeigen die Äquivalenz des extrahierten Blutflusses zwischen LW-DCS und LW-iDCS und demonstrieren die Machbarkeit von LW-iDCS, gemessen bei 100 Hz und einem Abstand zwischen Quelle und Detektor von 3,5 cm. Diese Leistungsverbesserung hat das Potenzial, eine robuste Messung der zerebralen Hämodynamik zu ermöglichen und neue Anwendungsfälle für die diffuse Korrelationsspektroskopie zu erschließen.

Die diffuse Korrelationsspektroskopie (DCS) ist eine etablierte optische Technik, die die nicht-invasive Messung des Gewebeblutflusses ermöglicht1. Durch die Messung von diffus rückgestreutem Licht setzt DCS die zeitlichen Schwankungen der gesammelten Signale mit der Bewegung der Blutzellen durch das Gefäßsystem in Beziehung. Die klinische Überwachung des Blutflusses am Krankenbett2, insbesondere die Überwachung des zerebralen Blutflusses3, hat als Anwendungsfall für DCS explosionsartig zugenommen, wobei DCS zur Schätzung von Messwerten der zerebralen Perfusion während chirurgischer Eingriffe4,5,6,7,8, zerebraler Autoregulation9,10 und zerebrovaskulärer Prozesse verwendet wurde Reaktivität11, Hirndruck12,13,14 und kritischer Schließdruck15,16. Während eine Reihe von Studien, einschließlich DCS-Überwachung, bei erwachsenen Populationen gezeigt wurden, ist die Standard-DCS-Technik aufgrund von Einschränkungen der zerebralen Empfindlichkeit und des Signal-Rausch-Verhältnisses17 besser für die Messung des Blutflusses bei Neugeborenen und Kindern geeignet, wo das extrazerebrale Gewebe ( (Kopfhaut und Schädel) ist deutlich dünner als bei Erwachsenen18,19. Um die Leistung von DCS in erwachsenen Populationen zu verbessern, haben viele Gruppen Modifikationen von DCS entwickelt, die eine Verbesserung der Gehirnempfindlichkeit, des Signal-Rausch-Verhältnisses oder beider ermöglichen. Zu diesen Methoden gehören interferometrische Detektion20,21,22,23,24,25, parallelisierte Speckle-Detektion26,27,28, akusto-optische Modulation29,30,31, weglängenaufgelöste Methoden32,33,34,35,36,37, Speckle-Kontrastmethoden38 ,39,40 und langwellige Ansätze41,42. Jüngste Arbeiten in unserer Gruppe haben den Nutzen der Verwendung von langwelligem DCS bei 1064 nm gezeigt, obwohl die derzeit verfügbaren kommerziellen Detektoren in der Praxis für klinische Messungen entweder kein angemessenes Rauschverhalten für Messungen aufweisen, die empfindlich auf tiefe Strömungen reagieren (InGaAs/InP-Einzeldetektoren). -Photonen-Lawinendioden (SPADs)43 oder sind zu sperrig für den klinischen Einsatz (supraleitende Nanodraht-Einzelphotonendetektoren (SNSPD)). Um diese Lücke in der Detektortechnologie zu schließen, haben wir interferometrisches DCS mit langer Wellenlänge (LW-iDCS) entwickelt, das alle Vorteile des Arbeitens bei 1064 nm nutzt und die negativen Aspekte von Detektortechnologien umgeht, die für Licht bei 1064 nm empfindlich sind und interferometrisches Verfahren verwenden Detektion zusammen mit einem hochparallelen Zeilenkamerasensor (inspiriert durch die Arbeit bei kürzeren Wellenlängen von Zhou et al.21,44). In dieser Arbeit vergleichen wir direkt die Leistung von LW-DCS und LW-iDCS in einer Pilotstudie an Probanden, um die Äquivalenz der Blutflussschätzung durch die neue LW-iDCS-Technik zu überprüfen und die Qualität der gemessenen Signale zu vergleichen.

Die diffuse Korrelationsspektroskopie schätzt den Fluss im Gewebe durch die Analyse der normalisierten Intensitätsautokorrelationsfunktion ${g}_{2}\left(\tau \right)$. Die Autokorrelation des detektierten Signals ist durch die Siegert-Beziehung45, ausgedrückt in Gl., mit der Dynamik des Gewebes verbunden. (1),

Dabei ist ${g}_{1}\left(\tau \right)$ das normalisierte elektrische Feld, die zeitliche Autokorrelationsfunktion und β der Kohärenzparameter46, der mit der Kohärenzlänge der Quelle, der Geometrie von, zusammenhängt Die Messung, die Anzahl der erkannten Modi und der Grad der Umgebungslichtverschmutzung. Die Siegert-Beziehung verbindet die gemessenen Signale mit den zugrunde liegenden Schwankungen des elektrischen Feldes aufgrund dynamischer Streuereignisse. Die Autokorrelationsfunktion des elektrischen Feldes bei der DCS-Messung kann als Integral einzelner weglängenspezifischer Korrelationsfunktionen über die erfasste Weglängenverteilung beschrieben werden. Diese Form, gegeben in Gl. (2)47 ermöglicht den Zusammenhang zwischen der gemessenen Intensitätsautokorrelationsfunktion und der Dynamik im Gewebe.

Dabei ist P(s) die Verteilung der Weglängen s, die von Photonen im Gewebe aufgenommen werden, k0 die Wellenzahl des detektierten Lichts im Vakuum, n der Brechungsindex der Probe, $\langle \Delta {r }^{2}\left(\tau \right)\rangle$ ist die mittlere quadratische Verschiebung der streuenden Teilchen, und l* ist die reduzierte, mittlere freie Weglänge der Photonen im Gewebe, die als Umkehrung von beschrieben wird reduzierter Streukoeffizient des Gewebes $\left({l}^{*}=\frac{1}{{\mu }_{s}^{^{\prime}}}\right)$. Für DCS-Messungen im Gewebe wird davon ausgegangen, dass der mittlere quadratische Verschiebungsterm die Diffusionsbewegung widerspiegelt48 $\left(\langle \Delta {r}^{2}\left(\tau \right)\rangle =6\alpha {D} _{b}\tau =6B{F}_{i}\tau \right)$, wobei der Blutflussindex (BFi) den effektiven Diffusionskoeffizienten beschreibt, der den wahren Diffusionskoeffizienten (Db) multipliziert mit der Wahrscheinlichkeit widerspiegelt von Streuereignissen, die an sich bewegenden Streuern auftreten (α). Während diese Beschreibung der Strömung in Gefäßen als diffusiver Prozess etwas rätselhaft ist, haben mehrere theoretische Studien und Simulationsstudien die Eignung des Modells zur Beschreibung der erkannten Signale untersucht und festgestellt, dass der diffusive Prozess unter Standard-DCS-Messbedingungen eine gute Beschreibung ist48,49, 50,51, obwohl einige widersprüchliche Theorien vorgeschlagen wurden52. Bei der Anpassung von Korrelationskurven in dieser Studie wurde für ${g}_{1}\left(\tau \right)$ das Modell ausgewählt, das eine halbunendliche Probe widerspiegelt, die in der Reflexionsgeometrie gemessen wird, wie in Gleichung (1) angegeben. (3),

wobei $K\left(\tau \right)=\sqrt{3{\mu }_{a}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}+6{k} _{0}^{2}{n}^{2}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}2}B{F}_{i}\tau }$, μa ist der optische Absorptionskoeffizient, ${r}_{1}=\sqrt{{\rho }^{2}+{{l}^{*}}^{2}}\, ρ ist der Abstand zwischen Quelle und Detektor, \({r}_{b}=\sqrt{{\rho }^{2}+{\left({l}^{*}+2{z}_{b}\right )}^{2}}$, ${z}_{b}=\frac{2}{3{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}}\frac {\left(1+{R}_{eff}\right)}{\left(1-{R}_{eff}\right)}$ und ${R}_{eff}\left( n\right)=-1,440{n}^{-2}+0,71{n}^{-1}+0,668+0,0636n$.

Um das Signal-Rausch-Verhältnis der durch DCS durchgeführten Blutflussschätzungen zu verbessern, haben unsere Gruppe und andere ein DCS-System implementiert, das interferometrische Erkennung nutzt20,21,22,23,24. Diese Ansätze sind attraktiv, da sie eine intrinsische Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses von DCS-abgeleiteten Blutflusssignalen ermöglichen53 und die Verwendung weniger empfindlicher, lauterer Detektoren ermöglichen. In dieser Studie verwenden wir ein Mach-Zehnder-Interferometer, das das diffus gestreute Licht der Probe mit einem vom Laser aufgespaltenen Referenzsignal kombiniert. Dies führt zu einer Form von ${g}_{2}\left(\tau \right)$, die sich von der homodynen Form ${g}_{2}\left(\tau \right)$ unterscheidet. , und ist in Gl. (4),

Dabei ist $\langle {I}_{S}\rangle$ die durchschnittliche Lichtintensität, die von der Probe gesammelt wurde, und $\langle {I}_{R}\rangle$ die durchschnittliche Lichtintensität des Referenzarms des Interferometers und $\langle {I}_{T}\rangle$ ist die durchschnittliche Gesamtlichtintensität, die auf den Detektor fällt.

Eine grafische Darstellung der optischen Instrumentierung ist in Abb. 1 dargestellt. Um direkte, kollozierte Vergleiche zwischen Homodyn-LW-DCS und Heterodyn-LW-iDCS anzustellen, wurde eine kundenspezifische faseroptische Sonde ähnlich der zuvor beschriebenen Sonde42 konstruiert, um Licht zu liefern den Laser und bringt Licht zu den Detektoren zurück. Die faseroptische Sonde enthielt zwei benachbarte Quellfasern (> 3,5 mm Mittenabstand), 1 Singlemode-Faser für DCS mit kurzem Abstand (5 mm) und mehrere nebeneinander angeordnete Detektionsfasern mit langem Abstand: 4 Singlemode-Fasern ( LW-DCS) und 7 Multimode-Erkennungsfasern (LW-iDCS). Eine Faserlaserquelle (MFD 6,6 µm) mit hoher Kohärenz (lc > 10 km), die ~ 125 mW bei 1064 nm emittiert (RFLM-125-0-1064, NP Photonics), wurde zu einem 90° fusionsgespleißt (S185HS Fusion Splicer, Fitel). :10, polarisationserhaltender verschmolzener Faserkoppler (MFD 6,6 µm, PN1064R2A1, Thorlabs). Der 10 %-Arm des Kopplers wurde als Eingang für einen Faserverstärker (MAKO-AMP1064, Cybel) verwendet und über einen FC/APC-Stecker angeschlossen. Die Verstärkerausgangsfaser (MFD 10 µm) wurde mit dem Eingang eines 50:50, 105 µm, Multimode-Fusionsfaserkopplers (TW1064R5A1B, Thorlabs) fusionsgespleißt. Die beiden Ausgänge des Faserkopplers wurden an zwei 105-µm-Multimode-Quellenfasern gespleißt, die mit der Sonde verbunden waren. Das Licht wurde verstärkt, um zwei MPE-begrenzte Spots54 (1 W/cm2 bei 1064 nm, 3,6 mm Spotgrößendurchmesser, 102 mW pro Spot) zu ermöglichen, um das erreichbare Signal-Rausch-Verhältnis zu erhöhen. Der 90 %-Ausgangsarm des polarisationserhaltenden Kopplers wurde mit dem Referenzarmeingang des LW-iDCS-Interferometers verbunden. Der Fusionsspleißer bestätigte, dass alle gespleißten Verbindungen Verluste von weniger als 0,03 dB aufwiesen.

In dieser Arbeit verwendete optische Instrumente. Ein 1064-nm-Laser mit langer Kohärenz wurde an einen 90 %/10 %-Faserschmelzkoppler gekoppelt, um das Licht in einen Referenzarm für das Interferometer (90 %) und die Keimquelle für den Faserverstärker (10 %) aufzuteilen. Das verstärkte Quelllicht wurde durch einen 50 %/50 % verschmolzenen Faserkoppler aufgeteilt, um zwei MPE-begrenzte Quellen zu versorgen. Singlemode-Fasern wurden bei 5 mm (1) und bei 35 mm (4) platziert, um das Licht zum SPAD-Detektor bzw. zu den SNSPDs zu bringen. Die Einzelphotonendetektionsereignisse wurden mit einer Auflösung von 6,67 ns zeitgekennzeichnet und über USB 3.0 auf den Computer übertragen. Außerdem wurden Multimode-Fasern bei 35 mm (7) platziert, die Licht zum Probenarm des Interferometers brachten. Das Licht sowohl des Referenz- als auch des Probenarms wurde so geformt, dass es der Größe des Zeilenkamera-Arrays (12,5 µm × 25,6 mm) entsprach, und die Intensitätssignale der Kamera wurden mit 300 kHz digitalisiert.

Für die Homodyn-LW-DCS-Messungen wurde ein benutzerdefiniertes LW-DCS-Detektionssystem basierend auf Einzelphotonendetektoren [ein Silizium-SPAD (SPCM-NIR-14, Excelitas) und vier auf 1064 nm abgestimmte SNSPDs (Opus One, Quantum Opus)] und verwendet Es wurde eine benutzerdefinierte FPGA-basierte Software-Korrelatorkarte mit einer Zeitauflösung von 6,67 ns verwendet55. Um das von der optischen Sonde rückgestreute Licht zu den Detektoren zu bringen, wurden Singlemode-Detektorfasern verwendet. Der Silizium-SPAD wurde verwendet, um Licht zu erfassen, das bei einem Abstand zwischen Quelle und Detektor von 5 mm (d. h. kurzer Abstand) gesammelt wurde, und die vier SNSPDs wurden verwendet, um Licht zu erfassen, das bei einem Abstand zwischen Quelle und Detektor von 35 mm (d. h. langer Abstand) gesammelt wurde. Für das Signal mit kurzer Trennung wurden Autokorrelationsfunktionen aufgrund der begrenzten verfügbaren Photonenzahlen mit einer Rate von 10 Hz berechnet. Für lange Abstandssignale wurden Autokorrelationsfunktionen für jeden Kanal mit einer Rate von 100 Hz berechnet und anschließend gemittelt.

Für die Heterodyn-LW-iDCS-Messungen wurde ein Mach-Zehnder-Interferometer im freien Raum konstruiert, um das Licht sowohl der Proben- als auch der Referenz-Lichtwellenleiter auf eine schnelle InGaAs-Zeilenkamera (Manx 2048 SQ CXP 390, Xenics) zu projizieren. Der 90 %-Arm des polarisationserhaltenden Kopplers war mit einem variablen optischen Abschwächer (VOA1064-APC, Thorlabs) verbunden, der mit einem Faserkollimator (F220APC-1064, Thorlabs) verbunden war, der in einer kinematischen Halterung für die XY-Translation (CXY1A, Thorlabs) platziert war ) sowie Kipp- und Kippfunktion (KAD11F, Thorlabs). Eine Powell-Linse (LGL130, Thorlabs) wurde verwendet, um die Intensität des Referenzarms entlang der Dimension des Pixelarrays der Zeilenkamera zu homogenisieren. Der divergierende Ausgang der Powell-Linse wurde durch eine Zylinderlinse (LJ1765L1-C, Thorlabs) kollimiert. Für den Probenarm wurden die sieben 200-µm-Multimode-Fasern in der optischen Sonde, die in einem Quellen-Detektor-Abstand von 35 mm platziert waren, linear ausgerichtet und in einem SMA-Stecker (FG200LEA, BFL200LS02, Thorlabs) gebündelt und mit einem Faserkollimator kollimiert (F220SMA-1064, Thorlabs). Um die verbleibende Winkeldivergenz im Probenarm zu korrigieren, wurde eine sphärische Linse (LA1131-B-ML, Thorlabs) verwendet. Sowohl der Proben- als auch der Referenzstrahl wurden an einen nichtpolarisierenden 50:50-Strahlteiler (CCM1-BS014, Thorlabs) gesendet und die kombinierte Ausgabe wurde mithilfe einer Zylinderlinse (LJ1328L2-B, Thorlabs) auf das lineare Array der Kamera fokussiert. Das Verhältnis der Intensität des Probenarms zur Intensität des Referenzarms während der Messungen wurde auf 1 zu 5 × 107 geschätzt. Dies wurde durch Skalierung der geschätzten durchschnittlichen Leistung pro Fasermodus auf 3,5 cm bei 1064 nm (~ 1,2 × 10−12 mW pro) geschätzt Quellfaser (~ 6 kcps)42) durch die Anzahl der in den 7 Detektorfasern enthaltenen Moden (~ 59.000) und dividiert durch die insgesamt verwendete Referenzarmleistung (~ 6 mW). Das Interferometer wurde auf einem optischen Steckbrett (MBH1224, Thorlabs) mit vibrationsisolierenden Füßen (AV4, Thorlabs) aufgebaut und zur Mobilität auf einen Rollwagen (61 × 46 × 122 cm3) gestellt. Die gesammelten Signale wurden mit einer Zeilenrate von 300 kHz digitalisiert. Rohdaten wurden von einem Framegrabber (Coaxlink Quad G3, Euresys) erfasst und mit einer Rate von 1,2 GB/s direkt auf der Festplatte gespeichert und zur Schätzung des BFi nachbearbeitet. Mehrere Signalverarbeitungsschritte wurden durchgeführt, um das SNR der Messung zu maximieren und durch die Kamera verursachte Verzerrungen zu beseitigen, bevor die aufgezeichneten Pixelintensitätsdaten in Autokorrelationsfunktionen umgewandelt wurden. Zu diesen Schritten gehörte die Verarbeitung zur Behebung hardwarebedingter Verzerrungen, die durch den Integrate-while-Read-Modus verursacht werden, die quadratische Trendbereinigung der Signale über das Analyseintervall, die Mittelung benachbarter Pixelsignale und die Entfernung gemeinsamer Rauschsignale in der Kamera. Diese Schritte werden in der Ergänzung sowohl grafisch als auch im Text detailliert beschrieben. Korrelationsfunktionen des LW-iDCS-Instruments wurden mit einer Rate von 100 Hz berechnet. Bei mehrschichtigem Gewebe wurde bei der Bewertung der simulierten Leistung der verschiedenen DCS-Implementierungen festgestellt, dass bei Verwendung des semi-infiniten Modells zur Anpassung der Daten und bei Verwendung des gleichen Prozentsatzes des Abfalls zur Anpassung (d. h. Korrelationsfunktion) auf 5 % des Plateauwerts abfällt), unterscheidet sich die Empfindlichkeit der Messung gegenüber dem Gehirnsignal zwischen DCS, basierend auf der Anpassung einer Funktion, die proportional zu ${\left|{g}_{1}\left( \tau \right)\right|}^{2}$ und iDCS, basierend auf der Anpassung einer Funktion, die proportional zu $\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right ist |$. Um dies zu beheben, werden LW-iDCS-Korrelationsfunktionen, proportional zu ${g}_{1}\left(\tau \right)$, mit einem gewichteten Anpassungsansatz angepasst, um der zerebralen Empfindlichkeit der LW-DCS-Messung zu entsprechen , die eine Korrelationsfunktion basierend auf ${\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}$ widerspiegeln. Der angewandte Gewichtungsansatz wurde mithilfe einer Monte-Carlo-Simulation des Lichttransports und der Impulsübertragung in einer mehrschichtigen Plattengeometrie optimiert (siehe Tabelle S1), die die typische Gewebegeometrie einer über der Stirn durchgeführten Messung darstellen soll.

Für diese Studie haben wir fünf gesunde Probanden (3 Frauen, 2 Männer, Alter 38 ± 19 Jahre), darunter Teilnehmer nahöstlicher (1), europäischer (2), südostasiatischer (1) und ostasiatischer (1) Abstammung, 2 mit… dunkle Hautpigmentierung), um die Leistung des LW-iDCS-Systems mit dem Standard-1064-nm-DCS-System über mehrere physiologische Manipulationen hinweg zu vergleichen und zu validieren. Diese Studie wurde vom Mass General Brigham Institutional Review Board (#2019P003074) geprüft und genehmigt. Alle Teilnehmer gaben vor den Messungen eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Das Messprotokoll umfasste drei Aufgaben: Atemanhalten, Hyperventilation und Tourniquet-Druckmodulation.

Aufgrund der fehlenden Kopfbedeckung in dieser Studie wurden systemische physiologische Manipulationen ausgewählt, um große, wiederholbare Änderungen im gemessenen Blutfluss hervorzurufen. Atemanhalten und Hyperventilation wurden durchgeführt, um die Herzfrequenz56, den Blutdruck57,58 und den vasoaktiven Zustand59,60 zu stören und so Veränderungen sowohl im Kopfhaut- als auch im Gehirnblutfluss zu verursachen. Die Tourniquet-Druckmodulationstechnik wird verwendet, um den Blutfluss in der Kopfhaut selektiv zu reduzieren, um die Spezifität des Blutflusssignals für den zerebralen Blutfluss zu erhöhen61. Durch den Vergleich der Verringerung des Blutflusses am kurzen Trennkanal und am langen Trennkanal ermöglicht diese Methode auch die Beurteilung der Empfindlichkeit des langen Kanals gegenüber dem Gehirnsignal. Eine Liste der zeitlichen Abfolge der Aktivitäts- und Erholungsintervalle finden Sie unten in Tabelle 1. Zusätzlich zu den optischen LW-DCS-Instrumenten wurde eine systemische physiologische Überwachung durchgeführt, die Elektrokardiographie (EKG), Pulsoximetrie (SpO2), kontinuierliche, nicht-invasive Blutdrucküberwachung (Nova, Finapres) und Atemwegsüberwachung. Diese Signale wurden von einem Powerlab ADC (ADInstruments) mit 1 kHz digitalisiert. Die Datenerfassung zwischen den Messgeräten wurde mithilfe einer externen Triggerbox synchronisiert, die mit einem analogen Hilfseingangskanal des LW-DCS FPGA-Korrelators und einem Kanal am Powerlab ADC verbunden war. Eine grobe Synchronisierung für das LW-iDCS-Instrument wurde erreicht, indem den anderen Instrumenten beim Start der LW-iDCS-Erfassung ein Auslöser bereitgestellt wurde. Die Feinabstimmung der Synchronisation wurde durch die Bestimmung des Zeitversatzes zwischen LW-DCS und LW-iDCS um den Trigger herum erreicht, wodurch die Kreuzkorrelation zwischen den BFi-Signalen maximiert wurde.

Um die Veränderungen des Blutflusses während der physiologischen Manipulationen zu vergleichen, haben wir zunächst die Herzpulsation aus den Blutflusssignalen entfernt. Um den Einfluss der Herzpulsatilität zu beseitigen, wurden unter Verwendung der zuvor identifizierten RR-Intervalle aus dem EKG gemittelte Blutflussindexwerte von Schlag zu Schlag berechnet62. Die Daten wurden dann wieder auf die ursprüngliche Abtastrate zurückgesampelt (dh 100 Hz für lange Abstandssignale, 10 Hz für kurze Abstandssignale), und die Perioden der physiologischen Manipulation wurden identifiziert und getrennt. Zum Vergleich zwischen Versuchen und zwischen Probanden wurden die BFi-Werte einzelner Versuche auf einen relativen Blutflussindex (rBFi) skaliert, indem sie durch den durchschnittlichen BFi in den 20 Sekunden vor der Aktivität dividiert wurden. Die einzelnen Versuche für jedes experimentelle Paradigma wurden dann über die Probanden gemittelt.

Untersuchung des Unterschieds im gemessenen BFi zwischen Korrelationsfunktionen proportional zu $\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|$ und ${\left|{g}_{1 }\left(\tau \right)\right|}^{2}$, ein Ausgangszustand und ein aktivierter Zustand (+50 % Gehirn-BFi) werden simuliert63. Der beobachtete Unterschied im Basis-BFi und der Empfindlichkeit gegenüber Änderungen des zerebralen Blutflusses zwischen iDCS- und DCS-Simulationen der dreischichtigen Geometrie ist in Abb. 2A und B zu sehen. Eine in Betracht gezogene Methode, um die beiden Messungen äquivalent zu machen, bestand darin, die gesammelten iDCS zu quadrieren Korrelationsfunktion, um ein Signal proportional zu ${\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}$ zu haben. Während dies bei rauschfreien Korrelationsfunktionen die bevorzugte Methode wäre, könnte die Quadratisierung der Kurven bei verrauschten Korrelationsfunktionen zu Verzerrungen der Rauscheigenschaften der Kurven führen, was die Anpassung weiter beeinträchtigen könnte. Der alternative Ansatz bestand darin, die Gewichtung des früheren Teils der Korrelationsfunktion mithilfe eines datengesteuerten Gewichtungsschemas zu erhöhen. Die optimierte Zielfunktion ist in Gl. angegeben. (5), wobei die Gewichtungskoeffizienten aus der gesamten durchschnittlichen Korrelationsfunktion der gesamten Messung entnommen werden.

wobei ${\langle \rangle }_{T}$ der Durchschnitt über das Messintervall ist und x ein Faktor ist, der optimiert wurde, um einen äquivalenten BFi aus den Simulationen zu erreichen. Mithilfe der simulierten Daten aus dem Vergleich der DCS- und iDCS-Leistung wurde eine Reihe von Faktoren x untersucht. Basierend auf der simulierten Gewebegeometrie wurde ein optimaler Wert von 2,5 ermittelt. Dieser Wert wurde festgelegt und zur Anpassung an die Daten im Manuskript verwendet. Der korrigierte Grundblutfluss und die behobenen Veränderungen sind in Abb. 2A und B zu sehen.

Vergleich der BFi-Anpassung aus simulierten Multilayer-DCS-Messungen. (A) Die BFi-Anpassung aus den Basissimulationen mit verschiedenen Anpassungsfunktionen ist zu sehen. Die Diskrepanz zwischen den Anpassungen von ${g}_{1}\left(\tau \right)$ und ${g}_{1}{\left(\tau \right)}^{2}\ ) würden als Diskrepanzen zwischen den Anpassungen von iDCS bzw. DCS beobachtet werden. (B) Dargestellt ist die Veränderung des BFi, die als Reaktion auf einen Anstieg des BFi im Gehirn um 50 % gemessen wurde. Ohne die gewichtete Anpassung löst die iDCS-Messung etwa 50 % der Änderungen auf, die DCS bewirkt, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber dem Gehirnsignal verringert wird. Bei der gewichteten Anpassung wird die auf \({g}_{1}\left(\tau \right)$ basierende Anpassung als äquivalent zu der auf ${g}_{1}{\left( \tau \right)}^{2}$.

Um die Gleichwertigkeit der vom LW-iDCS-Instrument durchgeführten Messungen zu beurteilen, werden Blutflussspuren zwischen den LW-DCS- und LW-iDCS-Instrumenten verglichen. Um sowohl die Rauschleistung als auch die Äquivalenz des für das pulsierende Signal gemessenen BFi zu beurteilen, wurde eine herzgesteuerte Mittelwertbildung unter Verwendung von Daten aus den Basisperioden durchgeführt, bei denen davon ausgegangen werden kann, dass die Variabilität in der Form der Herzpulsation und die Änderung der Herzfrequenz minimal sind . RR-Intervalle wurden in den zeitlich ausgerichteten EKG-Kurven identifiziert und die LW-DCS- und LW-iDCS-BFi-Werte wurden wie zuvor synchron mit dem Herzzyklus gemittelt15. In Abb. 3A ist die von jedem Instrument gemessene zeitlich ausgerichtete Blutflusskurve für drei Herzzyklen (n = 20 gemittelte Drei-Zyklus-Kurven) in einem Beispielsubjekt dargestellt, wobei auch die Standardabweichung der Schätzungen des Blutflusses dargestellt ist. Die Äquivalenz des gemessenen Blutflussindex wird auch über alle Versuchsbedingungen und Probanden hinweg bestätigt. Die durchschnittlichen BFi-Werte wurden für jeden Herzpuls berechnet, der in allen BFi-Zeitspuren der Probanden über alle Aufgaben hinweg identifiziert wurde, und die BFi-Werte jedes Instruments sind in Abb. 3C gegeneinander aufgetragen, was eine hervorragende Übereinstimmung über den Bereich der gemessenen BFi zeigt. In Abb. 3D zeigt ein Bland-Altman-Diagramm, das die Übereinstimmung des gemessenen BFi zwischen den beiden Instrumenten vergleicht, eine Abweichung (4,27 × 10−10 cm2/s) für das LW-iDCS-Instrument, um einen schnelleren Blutfluss mit einer Standardabweichung zu messen der Differenz gleich 8,39 × 10−10 cm2/s. Die Abweichung und Streuung der Differenz sind relativ gering im Vergleich zu dem Wertebereich, der typischerweise mit DCS gemessen wird (Abb. 3C), und dieses Ergebnis weist auf eine gute Übereinstimmung zwischen den beiden Instrumenten hin. Um die Lärmleistung verschiedener Probanden zu beurteilen, wird für jedes Instrument der Variationskoeffizient des gemessenen pulsierenden BFi an jedem Punkt im Herzzyklus berechnet. Diese Werte werden als Geigendiagramme in Abb. 3B verglichen und zeigen eine durchschnittliche Verringerung des durch LW-iDCS angegebenen Variationskoeffizienten von ~ 2,25×. Dies stimmt recht gut mit der geschätzten Verbesserung des Kontrast-Rausch-Verhältnisses (CNR) überein, die anhand der Monte-Carlo-Simulation geschätzt wurde und in der Ergänzung gezeigt wird.

Vergleich der Eigenschaften von BFi-Zeitspuren, gemessen bei 100 Hz mit den Instrumenten LW-iDCS und LW-DCS. (A) Für beide Instrumente wird ein Beispiel eines pulsierenden Herzsignals eines einzelnen Probanden gezeigt, das die Gleichwertigkeit des gemessenen Blutflussindex sowie das reduzierte Rauschen der vom LW-iDCS-Instrument gemessenen Blutflussspur zeigt. (B) Der Variationskoeffizient $\left({\sigma }_{B{F}_{i}}/{\mu }_{B{F}_{i}}\right)$ wurde berechnet für jeden Punkt im Herzzyklus und die Ergebnisse für jeden Probanden und jede Messmodalität werden in Violindiagrammen angezeigt. Im Durchschnitt beträgt die Reduzierung des Variationskoeffizienten durch das LW-iDCS-Instrument etwa das 2,25-fache im Vergleich zum 4-Kanal-LW-DCS-Instrument. Die Äquivalenz der gemessenen BFi-Werte über die pulsierenden Signale zwischen den beiden Instrumenten hinaus wird auch über Probanden und Aufgaben hinweg anhand der herzgefilterten BFi-Signale gezeigt. (C) Die gemessenen BFi-Werte werden gegeneinander aufgetragen und gruppieren sich gut um die Einheitslinie. (D) Das Bland-Altman-Diagramm zeigt eine enge Verteilung der Unterschiede im gemessenen BFi, gekennzeichnet durch eine mittlere Differenz von 4,27 × 10−10 cm2/s und eine Standardabweichung von 8,39 × 10−10 cm2/s, was ein gutes Ergebnis zeigt Übereinstimmung zwischen den beiden Blutflussmessungen.

Als Reaktion auf ein endexspiratorisches Anhalten der Atmung gehören zu den typischen physiologischen Reaktionen ein Anstieg des Blutdrucks57,58 und ein hyperkapnischer Zustand64,65. In Abb. 4 zeigen wir die durchschnittliche Reaktion des Probanden auf einen 30-sekündigen Atemanhalteversuch. Es ist zu beobachten, dass der mittlere arterielle Druck (MAP) bis zum Ende des Atemanhaltens um 25 % ± 9 % ansteigt, während die Herzfrequenz relativ konstant bleibt. Die beim langen Abstand gemessenen BFi-Anstiege stimmen gut zwischen LW-DCS und LW-iDCS überein (32 % ± 17 % bei Atemanhalten am Ende) und unterscheiden sich offensichtlich von dem Anstieg, der beim kurzen Abstand gemessen wurde (51 % ± 17 %). am Ende Atem anhalten). Die beobachteten Anstiege des Blutflusses stimmen mit der Erwartung angesichts eines Blutdruckanstiegs und des leichten hyperkapnischen Zustands überein.

Die gemittelten Reaktionen des Probanden auf das Anhalten des Atems. (A) Vergleich der gemessenen Blutflussreaktionen auf das 30-sekündige Anhalten des Atems. Die relative Änderung des Durchflusses bei den Messungen mit langer Trennung ist etwas geringer als die Änderung, die bei der kurzen Trennung beobachtet wurde, die zuvor beobachtet wurde42. (B) Vergleich der relativen Veränderungen des Blutdrucks bzw. der Herzfrequenz als Reaktion auf das 30-sekündige Anhalten des Atems. Während der Atemanhaltephase wurde ein fortschreitender Anstieg des Blutdrucks beobachtet, während die Herzfrequenz relativ konstant blieb.

Für die Hyperventilationsaufgabe führten die Probanden eine Minute lang getaktete Atmung mit siebzig Atemzügen pro Minute durch. Es ist zu erwarten, dass die aufgrund der Überatmung zu erwartende Hypokapnie zu einer Gefäßverengung und einer Verringerung des Blutflusses führt. Da der Stoffwechsel des Gehirn- und Kopfhautgewebes während dieser Zeit aufrechterhalten wird, führt der verringerte Blutfluss zu einer Abnahme der Hämoglobinsättigung (SO2) des Gewebes, was eine vasoaktive Reaktion auslöst, um den Blutfluss wieder auf den Ausgangswert zu bringen59. Diese zweiphasige Reaktion wurde sowohl bei den Lang- als auch bei den Kurzkanalmessungen beobachtet, wie in Abb. 5A zu sehen ist. Die beobachtete systemische physiologische Reaktion auf den Hyperventilationsanfall war ein signifikanter Anstieg der Herzfrequenz (38 % ± 15 %) und ein signifikanter Abfall des mittleren arteriellen Drucks (–18 % ± 10 %), wie in Abb. 5B dargestellt. Die Latenz der Rückkehr dieser physiologischen Parameter zum Ausgangswert war länger als die Latenz der Rückkehr des gemessenen Blutflusses zum Ausgangswert. Es wurde festgestellt, dass die Reaktionen des Blutflusssignals mit langer Trennung auf Hyperventilation konsistent sind und außerdem gut mit den Reaktionen übereinstimmen, die bei den Blutflussmessungen mit langer Trennung beobachtet wurden, über die zuvor in unserer Gruppe berichtet wurde42.

Durchschnittliche Reaktion des Probanden auf ein Hyperventilationsmanöver. (A) Gemessene hämodynamische Reaktion auf 60 s Hyperventilation. Wie bei der Aufgabe, den Atem anzuhalten, zeigt die kurze Abstandsmessung eine übertriebene Reaktion auf die physiologische Manipulation und zeigt einen Rückgang des BFi um 30 % nach dem Einsetzen der Hyperventilation. Die passenden langen Trennungsreaktionen zeigen einen geringeren Grad der BFi-Reduktion, und es ist zu erkennen, dass der gesamte Blutfluss vor dem Ende des Hyperventilationsversuchs auf den Ausgangswert zurückkehrt. (B) Bei diesem Manöver stieg die Herzfrequenz nach Beginn des Versuchs deutlich an, während sich der Blutdruck verringerte.

Die Straffung des Tourniquets führt zu einer selektiven Verringerung des Blutflusses in der Kopfhaut, sodass der Blutfluss im Gehirn unverändert bleibt61. Durch Vergleich der unterschiedlichen Reaktion zwischen einem kurzen Trennkanal, der fast ausschließlich auf den Blutfluss in der Kopfhaut reagiert, und einem langen Trennkanal, der sowohl auf die Kopfhaut als auch auf die Hämodynamik des Gehirns empfindlich reagiert, können Schätzungen der Empfindlichkeit des langen Trennkanals für jedes Kompartiment vorgenommen werden geschätzt. Die gruppengemittelten Blutflusskurven aus den Druckmodulationsversuchen sind in Abb. 6A zu sehen. In dieser Probandengruppe betrug die gemessene durchschnittliche Reduzierung des BFi 85,3 % bzw. 39,2 % für den kurzen bzw. langen Kanal. Dieses Messpaar entspricht einem langen Trennkanal mit einer Empfindlichkeit von 46 % für das Signal des oberflächlichen Blutflusses, was auf der Grundlage einer aktuellen Simulationsstudie eine zerebrale Empfindlichkeit von über 50 % impliziert66. Wie bei diesem Manöver zu erwarten war, reagierte die systemische Physiologie nicht auf die in Abb. 6B dargestellte Änderung des Torniquet-Drucks.

Durchschnittliche Reaktion des Probanden auf das Druckmodulationsmanöver. (A) Gemessene hämodynamische Reaktion auf 30 Sekunden Anziehen des Tourniquets. Unter Verwendung des Verhältnisses der relativen Abnahme zwischen dem langen Kanal (39,2 %) und dem kurzen Kanal (85,3 %) kann die Empfindlichkeit des langen Kanals gegenüber der Kopfhautdurchblutung auf 46 % geschätzt werden. Bei DCS-Messungen mit großem Abstand ist die Gehirnempfindlichkeit nachweislich umgekehrt proportional zur Kopfhautempfindlichkeit66, und wir können schätzen, dass die Messung mit 35-mm-Abstand eine Gehirnempfindlichkeit von > 50 % aufweist. (B) Bei diesem Manöver wurde die systemische Physiologie erwartungsgemäß durch die Straffung des Tourniquets an der Stirn nicht wesentlich beeinflusst.

In dieser Arbeit haben wir die Entwicklung der interferometrischen diffusen Korrelationsspektroskopie mit langen Wellenlängen demonstriert. Mithilfe einer faseroptischen Sonde mit angeordneten Detektionsfasern konnten wir den gemessenen Blutfluss und das Signal-Rausch-Verhältnis zwischen den LW-DCS- und LW-iDCS-Instrumenten direkt vergleichen. Sowohl für die Einzelphotonendetektion als auch für die interferometrische Detektion ermöglicht die Verfügbarkeit kostengünstiger Hochleistungs-Glasfaserverstärker – ein technischer Vorteil der Durchführung von Messungen bei 1064 nm – ein erhöhtes SNR, das über die eigentlichen Vorteile der Verwendung von Licht bei 1064 nm hinausgeht. Durch Einbußen bei der räumlichen Auflösung könnten mehrere Quellen mit einem Abstand von > 3,5 mm verwendet werden, was ein noch höheres SNR für hochwertige Messungen des pulsierenden Blutflusses ermöglicht. Das SNR der LW-iDCS-Messung bei den Hochgeschwindigkeits-Pulsmessungen betrug das 4,5-fache des SNR der SNSPD-LW-DCS-Messung bei Einzelkanalvergleichen, was eine erhebliche Verbesserung der Qualität des gemessenen Blutflusses darstellt. Im Zusammenhang mit den DCS-Systemen, die derzeit für die translationale Forschung verwendet werden, ist diese Verbesserung besonders wichtig, wenn man bedenkt, dass selbst das SNSPD LW-DCS mit Einzelbeleuchtung einen SNR-Gewinn von 16x gegenüber dem herkömmlichen DCS42 aufweist und Messungen bei 3,5 cm mit herkömmlichen Systemen nicht möglich sind NIR DCS. Der Einsatz einer Kamera, die für Licht bei 1064 nm empfindlich ist, nutzt sowohl die höhere Anzahl von Photonen pro Modus im Vergleich zu herkömmlichen NIR-Wellenlängen als auch den langsameren Abfall der Autokorrelationsfunktion. Bei Messungen des zerebralen Blutflusses, die bei großen Quellen-Detektor-Abständen durchgeführt werden, kann der Autokorrelationsabfall bei herkömmlichen NIR-DCS in 1–10 Mikrosekunden erfolgen, und ein erheblicher Teil des Abfalls könnte übersehen werden, wenn die Probe nicht schnell genug erfasst wird. Die Verwendung beider Heterodyn-Detektionen misst das langsamer abklingende ${g}_{1}\left(\tau \right)$ im Gegensatz zu ${g}_{2}\left(\tau \right) $, und 1064 nm lockert die Abtastrate, die zum effektiven Abtasten der Korrelationsfunktion erforderlich ist. Der mit diesen fortschrittlichen DCS-Systemen erreichbare längere Abstand zwischen Quelle und Detektor ermöglicht Messungen mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber den oberen Gewebeschichten im Vergleich zur Empfindlichkeit derzeit eingesetzter DCS-Systeme im traditionellen NIR-Wellenlängenbereich (siehe Ergänzung). Die verringerte Empfindlichkeit gegenüber extrazerebralen Signalen ist für DCS-Messungen von großem Vorteil, insbesondere bei klinischen Anwendungen, bei denen das Auftreten systemischer physiologischer Schwankungen wahrscheinlicher ist und der Zeitpunkt relevanter zerebraler hämodynamischer Veränderungen nicht so genau definiert ist. Wir sehen auch eine gute Übereinstimmung mit der geschätzten Geräuschleistung der Monte-Carlo-Simulation (Abbildung S3). Darüber hinaus werden die Kosten des Systems im Vergleich zu LW-DCS auf Basis von SNSPDs erheblich gesenkt. Für diese Implementierung des LW-iDCS-Systems ist der verwendete Detektor etwa 7-mal günstiger (insgesamt etwa 25.000 US-Dollar, Kamera + Framegrabber: etwa 20.000 US-Dollar, verschiedene Linsen, Optomechanik und Fasern: etwa 5.000 US-Dollar). an die SNSPDs (insgesamt ca. 180.000 $, Kryostat: ca. 100.000 $, einzelne Nanodrahtdetektoren: jeweils ca. 20.000 $). Das wagenbasierte LW-iDCS-System ist außerdem mobiler als das SNSPD-basierte LW-DCS-System. Diese Verbesserungen bei Kosten, SNR und Mobilität sind vielversprechend für die klinische Anwendbarkeit von LW-iDCS-Messungen des CBF bei Erwachsenen. Der Signalverarbeitungsansatz, der zum Extrahieren der Korrelationsfunktion aus dem Rohdatenstrom verwendet wird, weist jedoch auf mögliche Fallstricke bei der Entwicklung von iDCS-Instrumenten unter Verwendung von Multimode-Fasern und Freirauminterferometern hin. Die Bewegung von Fasern und Vibrationen in der Umgebung können die iDCS-Signale verfälschen. Diese Herausforderungen sind jedoch beherrschbar, und der Einsatz der benutzerdefinierten Datenanalyse-Pipeline, die in den Zusatzinformationen beschrieben wird, konnte Artefakte erfolgreich aus den Daten entfernen. Durch die Verwendung eines gewichteten Anpassungsansatzes konnten äquivalente Blutflussindizes sowohl aus den Korrelationsfunktionen LW-DCS als auch LW-iDCS angepasst werden, was durch die in Abb. 3C und D gezeigten Ergebnisse belegt wird. Die dargestellten Ergebnisse stimmten zwar gut überein, doch die Untersuchung von Die Verallgemeinerbarkeit des in dieser Studie ausgewählten Gewichtungsfaktors ist angesichts des Einflusses, den Gewebeschichtdicken, optische Eigenschaften und Verhältnisse der Kopfhaut- und Gehirndurchblutung bekanntermaßen auf die Anpassung der Autokorrelationsfunktionen haben, gerechtfertigt67,68. Eine weitere Herausforderung bei der Implementierung der massiv parallelen Multi-Speckle-Detektion ist die Rohdatenrate der Instrumente. Aktuelle Veröffentlichungen zur massiv parallelisierten Erkennung geben Rohdatenraten zwischen 0,24 GB/s (0,864 TB/h) und 9,0 GB/s (32,4 TB/h)22,25,26,27,28,44,69 an. Bei klinischen Blutflussmessungen könnten diese Datenraten zu unhaltbar großen Datendateien führen, obwohl Echtzeitverarbeitung mithilfe von GPUs oder FPGAs als Lösung zur Bewältigung dieser Herausforderung untersucht wurde28,69. Das erhöhte SNR des hier vorgestellten LW-iDCS-Instruments ermöglichte eine hohe Empfindlichkeit gegenüber dem Signal des zerebralen Blutflusses sowie eine hohe BFi-Berechnungsrate. Diese Faktoren werden für die klinische Umsetzung von DCS als nichtinvasive Überwachung des zerebralen Blutflusses von großem Nutzen sein.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich.

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Die Finanzierung erfolgte durch das National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (Grant Nos. T32EB001680, R01EB033202, U01EB028660, R21EB028626 (NIBIB), F31NS118753 (NINDS)).

Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA

Mitchell B. Robinson, Marco Renna, Nisan Ozana, Alyssa N. Martin, Nikola Otic, Stefan A. Carp und Maria Angela Franceschini

Bar-Ilan-Universität, Bezirk Tel Aviv, Ramat Gan, Israel

Nisan Ozana

Abteilung für Biomedizintechnik, Boston University, Boston, MA, USA

Nikola Otic

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MBR, SAC und MAF konzipierten die Studie, MBR, MR, NNO und MAF planten die Experimente, MBR, MR, ANM und NO führten die Experimente durch, MBR analysierte die Daten, alle Autoren interpretierten und diskutierten die Daten, MBR, MR, SAC und MAF haben das Manuskript erstellt und alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Mitchell B. Robinson.

MAF hatte eine finanzielle Beteiligung an 149 Medical, Inc., einem Unternehmen, das DCS-Technologie zur Beurteilung und Überwachung des zerebralen Blutflusses bei Neugeborenen entwickelt. Die Interessen der MAF werden vom Mass General Hospital und Mass General Brigham gemäß ihren Richtlinien zu Interessenkonflikten verwaltet. MBR, MR, NNO, ANM, NO und SAC haben nichts zu melden.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Robinson, MB, Renna, M., Ozana, N. et al. Tragbare Hochgeschwindigkeitsmessungen des Blutflusses, ermöglicht durch interferometrische diffuse Korrelationsspektroskopie mit langer Wellenlänge (LW-iDCS). Sci Rep 13, 8803 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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Eingegangen: 26. Februar 2023

Angenommen: 29. Mai 2023

Veröffentlicht: 31. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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