Die Inaktivierung des Hippocampus während der Aufzucht auf den Hinterbeinen beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 6136 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Das räumliche Gedächtnis erfordert einen intakten Hippocampus. Die Hippocampusfunktion während Epochen der Fortbewegung und ruhigen Ruhe (z. B. Fellpflege und Belohnungskonsum) war Gegenstand umfangreicher Studien. Während der Navigation richten sich Ratten jedoch häufig auf ihre Hinterbeine, und die Bedeutung der Hippocampusaktivität während dieser Zeiträume aufmerksamen Abtastens für das räumliche Gedächtnis ist unbekannt. Um dies zu beheben, haben wir die Notwendigkeit dorsaler Hippocampusaktivität während der Aufzuchtperioden in der Studienphase einer verzögerten Win-Shift-Aufgabe für die Gedächtnisleistung in der anschließenden Testphase getestet. Die Aktivität des Hippocampus wurde durch bilaterale, optogenetische Inaktivierung im geschlossenen Regelkreis manipuliert. Die Genauigkeit des räumlichen Gedächtnisses wurde signifikant und selektiv verringert, wenn der dorsale Hippocampus während der Aufzuchtperioden bei der Kodierung inaktiviert wurde. Diese Daten zeigen, dass die Hippocampus-Aktivität während der Aufzuchtperioden für das räumliche Gedächtnis wichtig sein kann, was einen neuartigen Zusammenhang zwischen der Hippocampus-Funktion während der Aufzuchtperioden und dem räumlichen Gedächtnis aufzeigt.

Das räumliche Gedächtnis ist eine zentrale kognitive Fähigkeit, die für viele tägliche Aktivitäten von zentraler Bedeutung ist. Es ist seit langem bekannt, dass die Integrität des Hippocampus für das räumliche Gedächtnis von wesentlicher Bedeutung ist1,2,3,4,5,6,7. Allerdings sind nicht alle Epochen der Verarbeitung im Hippocampus gleichermaßen wichtig für die Kodierung des räumlichen Gedächtnisses. Beobachtungen der räumlichen Abstimmung während der Fortbewegung und der Wiedergabe während ruhiger Ruhephasen (z. B. Fellpflege und Belohnungskonsum) haben diese Verhaltensepochen zum Schwerpunkt der meisten Arbeiten gemacht, die untersuchen, wie die Verarbeitung im Hippocampus das räumliche Gedächtnis unterstützt8,9,10,11,12,13. Dennoch zeigen Tiere aller Art Verhaltensweisen, bei denen sie die Fortbewegung stoppen und, im Gegensatz zur ruhigen Ruhe, aktiv die Umgebung erkunden14.

Bei Säugetieren, einschließlich Ratten und Mäusen, kann dies als Aufbäumen auf den Hinterbeinen auftreten15. Die Bedeutung der Aufzucht für die Hippocampus-abhängige Kodierung räumlicher Erinnerungen ist unbekannt.

Aufzucht ist ein weithin beobachtetes, aber wenig erforschtes Verhalten. Durch die Aufzucht wird der Bereich vergrößert, der für die sensorische Erfassung (visuell, olfaktorisch usw.) zur Verfügung steht, wodurch angeblich verbesserte Informationen insbesondere über distale Hinweise und/oder Umgebungsgrenzen bereitgestellt werden, die über die durch normales horizontales Gehen hinausgehenden Informationen hinausgehen und das Erlernen der räumlichen Umgebung erleichtern, um die Umgebungsmodellierung zu unterstützen und die Aufzucht nimmt als Reaktion auf Umweltneuheiten zuverlässig zu15,16,17,18,19.

Funktionelle Aufzeichnungen des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht zeigen, dass er mit einer erhöhten Leistung der rhythmischen Aktivität „High Theta“ bei 7–12 Hz verbunden ist20,21,22,23,24. Möglicherweise beginnt eine Epoche der Hippocampus-Verarbeitung, da Theta selbst funktionell mit der Kodierung und dem Abruf im Hippocampus verbunden ist25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Eine Störung von Theta beeinträchtigt das Hippocampus-abhängige Gedächtnis35,36,37 ,38 und die Wiederherstellung von Theta kann Hippocampus-abhängige Lerndefizite beheben39,40. Studien, die Theta und seine Beziehung zu Lernen und Gedächtnis untersuchen, beschränken sich jedoch normalerweise auf Perioden normaler horizontaler Fortbewegung während der räumlichen Erkundung. Während die Korrelation zwischen Hippocampus-Theta und Aufzucht darauf hindeutet, dass die Aufzucht eine Epoche hippocampusabhängiger Kodierung sein könnte, ist die Relevanz der Aufzucht für das räumliche Gedächtnis unbekannt.

Diese übereinstimmenden Gründe führten uns zu der Hypothese, dass die Aufzucht eine Epoche der Hippocampus-abhängigen Kodierung räumlicher Erinnerungen ist. Um diese Hypothese zu testen, haben wir den dorsalen Hippocampus während Aufzuchtereignissen in einer räumlichen Gedächtnisaufgabe selektiv inaktiviert. Die Aktivität des Hippocampus wurde durch eine geschlossene, bilaterale optogenetische Inaktivierung manipuliert, die durch ein 3D-Kamerasystem ausgelöst wurde, das zur Erkennung von Aufzucht kalibriert wurde. Manipulationen der Hippocampus-Aktivität waren auf die Lernphase einer 8-armigen Labyrinth-Aufgabe mit verzögerter Win-Shift-Aufgabe beschränkt41,42. In der anschließenden Testphase wurden Verhaltensbeurteilungen durchgeführt. Wir fanden heraus, dass die Inaktivierung des dorsalen Hippocampus während der Aufzuchtphasen im Test zu einer Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses führte. Die Inaktivierung des Hippocampus für die gleiche Zeitspanne, jedoch im Vergleich zu den Aufzuchtereignissen verzögert, führte zu keinen signifikanten Gedächtnisstörungen. Dieser Effekt war einzigartig bei den Versuchsratten, die transfiziert wurden, um Halorhodopsin und einen fluoreszierenden Reporter zu exprimieren. Bei den Ratten der Kontrollgruppe, die nur zur Expression des fluoreszierenden Reporters transfiziert wurden, wurden in keinem Zustand Beeinträchtigungen beobachtet. Diese Daten liefern den ersten Beweis dafür, dass die Aktivität des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht wichtig für das räumliche Gedächtnis ist.

Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der Indiana University genehmigt. Alle Eingriffe und Operationen an Tieren wurden gemäß den ARRIVE-Richtlinien und in strikter Übereinstimmung mit den Richtlinien der National Institutes of Health und des Institutional Animal Care and Use Committee der Indiana University durchgeführt. Für alle Experimente wurden erwachsene (mindestens 3 Monate alte) Long-Evans-Ratten (bezogen von Envigo Inc.) verwendet. Insgesamt wurden 18 Ratten verwendet: 8 männliche Ratten befanden sich in der Versuchsgruppe. 2 Ratten fielen, weil sie das Verhaltenskriterium nicht erreichten. 10 Ratten (5 weiblich, 5 männlich) befanden sich in der Kontrollgruppe. 1 weibliche Ratte wurde aufgrund des Versagens des chirurgischen Implantats ausgeschlossen. Zwei männliche Ratten fielen, weil sie das Verhaltenskriterium nicht erreichten. Für die Analyse wurden 7 Ratten (4 weiblich, 3 männlich) verwendet. Die Tiere wurden einzeln gehalten und in einem 12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus in einem Raum mit kontrollierter Temperatur und Luftfeuchtigkeit gehalten, wobei der Zugang zu Wasser und Futter nach Belieben eingeschränkt war, um ~ 90 % (85–95 %) des Körpergewichts bei freier Nahrungsaufnahme aufrechtzuerhalten. Die Ratten wurden 5 Tage lang an die Tierhaltung gewöhnt, bevor sie täglich behandelt wurden. Aufgrund der offensichtlichen Signalisierung von Zuständen durch optogenetische Manipulation und des Zeitplans der Studie wurden zuerst die Daten der Versuchsgruppe und anschließend die Daten der Kontrollgruppe gesammelt. Der Experimentator konnte hinsichtlich der Bedingung oder Gruppe nicht blind sein.

Das Training fand an einem speziell angefertigten automatisierten 8-armigen Radiallabyrinth statt. Das Labyrinth hatte eine 33,2 cm breite Nabe und weiße, undurchsichtige pneumatische Falltüren an den Eingängen zu den 8 Armen. Die Arme waren 48,26 cm lang, 10,79 cm breit und hatten undurchsichtige weiße Acrylböden. Die Arme hatten 20,95 cm hohe, durchsichtige Acrylwände, die die Sicht auf distale Hinweise rund um das Labyrinth in einem Entfernungsbereich von einem bis fünf Fuß vom Labyrinth ermöglichten (Abb. 1b). Die Queues wurden aus buntem Klebeband oder Konstruktionspapier hergestellt, mit einer Reihe von sechs Queues, die gleichmäßig auf Höhe der Wände des Labyrinths verteilt waren, und einer zweiten Queuereihe etwa 2 Fuß über der ersten Queuereihe. Der Raum enthält außerdem ein gerahmtes Bild, einen Schreibtisch und ein Bücherregal. Am Ende jedes Arms befanden sich Futtervertiefungen, in die 45 mg Saccharose-Pellets (Bio-Serv, Flemington, NJ) abgegeben wurden. Das Labyrinth war oben offen, um Tests an angebundenen Tieren zu ermöglichen. Das Labyrinth wurde unmittelbar nach jedem Versuch mit Chlorhexidin gereinigt.

Das experimentelle Design war ein 2 × 3-Design mit zwei Ebenen für die Opsin-Expression {Opsin + Reporter (Experimentalgruppe), nur Reporter (Kontrollgruppe)}, die zwischen den Tieren manipuliert wurden, und drei Ebenen für den Zeitpunkt der Lichtabgabe {'' Aus', 'Hinten' , 'Verzögerung'} innerhalb des Tieres manipuliert. Manipulationen des Lichtabgabezeitpunkts dienten dazu, die Relevanz der Hippocampusaktivität während des Aufzuchtverhaltens zu testen. Mit „Aus“ wurde die Grundfähigkeit jeder Ratte festgelegt, die Aufgabe zu erfüllen. „Hinten“ misst den Einfluss der zeitlichen Abstimmung der Lichtabgabe auf die Synchronisierung mit der Aufzucht und stellt die wichtigste experimentelle Bedingung dar. „Verzögerung“ wurde für die Gesamtmenge an Licht gesteuert, die innerhalb eines Versuchs abgegeben wurde, aber die Lichtabgabe wurde vom Aufzuchtverhalten asynchronisiert. Jede Ratte absolvierte 6–14 Versuche zu jedem optogenetischen Zustand in pseudozufälliger Reihenfolge (die Ergänzungstabellen S1 und S2 geben die Anzahl der Versuche pro Ratte und Zustand an). Jede Ratte absolvierte nur einen Versuch pro Tag. Die einzige Einschränkung bei der Bestellung bestand darin, dass alle drei Bedingungen getestet werden mussten, bevor sie ein weiteres Mal wiederholt wurden. Manipulationen der Opsin-Expression dienten dazu, die Wirkung des Opsins auf das Verhalten zu isolieren, indem etwaige zufällige Auswirkungen der Lichtabgabe oder der Virustransfektion kontrolliert wurden. Die Opsin-Expressionsbedingungen bildeten zwei Kohorten von Ratten, von denen eine mit Opsin und fluoreszierendem Reporter transfiziert wurde, die als Versuchsgruppe bezeichnet wird, während die andere nur mit Reporter transfiziert wurde und als Kontrollgruppe bezeichnet wird.

Drei Tage vor dem Training wurden die Ratten 10 Minuten lang behandelt und erhielten 20–30 Saccharosepellets, um sie an die Handhabung und Belohnungen des Experimentators zu gewöhnen. Das Vortraining bestand aus einer 10-minütigen Schulung. Probe täglich für 4 Tage. Dabei wurden jeweils 4–6 Pellets entlang jedes der 8 Arme und 2 Pellets in die Futtervertiefungen jedes Arms gelegt. Die Ratte durfte das gesamte Labyrinth frei erkunden. Der Versuch endete, nachdem die Ratte alle Pellets verbraucht hatte oder 10 Minuten verstrichen waren.

Das anfängliche Training bestand aus 10 Sitzungen, einem Probetraining/einer Sitzung. Dabei wurde den Ratten beigebracht, dass die Arme einmal am Tag mit einem Köder versehen werden. Vor jedem Versuch wurden die Futterbrunnen aller 8 Arme mit jeweils 2 Pellets beködert. Die Trainingsversuche begannen damit, dass das Tier bei geschlossenen Nabentüren in die zentrale Nabe gelegt wurde. Nach einer Minute öffneten sich die Türen und die Ratte konnte frei nach Futter suchen. Die Ratten konnten die Umgebung erkunden, bis alle Pellets eingesammelt waren oder 15 Minuten verstrichen waren.

Die hier verwendete räumliche Gedächtnisaufgabe war die Delayed-Win-Shift-Aufgabe auf einem 8-armigen Radialarm-Labyrinth41,42. Die Aufgabe bestand aus drei Phasen, einer Studienphase, einer Verzögerungsphase und einer Testphase, wie in Abb. 1 dargestellt. In der Studienphase wurde die Ratte in die zentrale Nabe gesetzt. Nach 30 s öffnete sich ein zufälliger Satz von vier Türen und die Ratte durfte aus jeder Tür Pellets sammeln. Anschließend wurde die Ratte aus dem Labyrinth entfernt und für eine Verzögerungsphase von 4 Minuten auf ein Podest neben dem Labyrinth gestellt. Währenddessen wurde das Labyrinth mit Chlorhexidin gereinigt, um Geruchsstoffe zu entfernen. Die Testphase begann damit, dass die Ratte in die Nabe gesetzt wurde und nach 30 Sekunden öffneten sich alle acht Türen. Die vier Arme, die sich während der Untersuchungsphase nicht geöffnet hatten, dienten als Futterbrunnen für Köder. Die Testphase endete, nachdem alle Pellets verbraucht waren oder 15 Minuten verstrichen waren. Jede Ratte führte an jedem Trainingstag einen Versuch der Aufgabe durch. Das regelmäßige Training (~ 5 Tage/Woche) wurde fortgesetzt, bis die Ratten das Verhaltenskriterium erreichten: nicht mehr als drei Fehler über vier Tage.

Überblick über das experimentelle Paradigma. (a) Es wurde eine verzögerte Win-Shift-Aufgabe verwendet. In der Studienphase öffneten sich vier Türen und die Ratten suchten in den offenen Armen nach Belohnungen. In der Verzögerungsphase wurde die Ratte für 4 Minuten aus dem Labyrinth entfernt. und das Labyrinth wurde gereinigt. In der Testphase öffneten sich alle 8 Türen und Ratten suchten nach den restlichen Belohnungen. (b) Foto des radialen Armlabyrinths und Anordnung der distalen Hinweise rund um das Labyrinth. (c) Der dorsale Hippocampus wurde mit Virusinfusionen und Glasfaserimplantaten angegriffen. (d) Immunfluoreszenzmarkierung der EYFP-Expression, induziert im dorsalen Hippocampus. Der Maßstabsbalken beträgt 1 mm. (e) Es wurden drei optogenetische Stimulationsbedingungen verwendet. Oben: Die schwarze Linie stellt eine hypothetische Kurve der Größe einer Ratte im Zeitverlauf dar. Graue Zonen markieren Aufzuchtereignisse, wenn die Größe der Ratte einen festen Schwellenwert überschreitet (gestrichelte Linie). Aus: Eine Kontrollbedingung, bei der keine optogenetische Stimulation auftrat. Hinten: Der Laser ist bei Aufzuchtereignissen aktiviert (orangefarbenes Rechteck). Verzögerung: Der Laser wird basierend auf der Aufzucht aktiviert, der Beginn und die Verschiebung erfolgen jedoch mit einer festen Verzögerung von 6 Sekunden, wie durch den horizontalen Pfeil angezeigt.

Die wichtigsten geplanten abhängigen Messungen der Leistung des räumlichen Gedächtnisses waren der Prozentsatz der korrekten Ergebnisse und die Gesamtzahl der Armeingaben. Der Prozentsatz richtiger Ergebnisse wurde als die Anzahl der ersten vier Auswahlmöglichkeiten der Testphase, die Belohnungen enthielten, dividiert durch vier gemessen. Die Anzahl der Waffeneingaben wurde als Gesamtzahl der eingegebenen Waffen gemessen, um alle vier angelockten Belohnungsstellen zu finden. Es wurde definiert, dass ein Besuch eines Arms dann erfolgt, wenn die Hinterfüße der Ratte in den Arm eindringen. Ein Armbesuch galt als Fehler, wenn der Arm bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Versuch untersucht worden war. Der Prozentwert dient als Maß für räumliche Referenzgedächtnisfehler (Wiedereintritt in den Arm aus der Studie), um das Gedächtnis für Arme zu testen, die während der Lernphase eingegeben wurden. Die Gesamtzahl der Armeintritte spiegelt räumliche Arbeitsgedächtnisfehler wider (Wiedereintritt in einen mit Köder versehenen Arm) und den Grad, in dem die Ratte Fehler korrigieren kann, wenn es ihr bei den ersten vier Auswahlmöglichkeiten im Test nicht gelingt, in die mit Köder versehenen Arme einzudringen41,42,43. Ergänzende Post-hoc-Analysen der Verhaltensstrategie untersuchten weitere Maßnahmen, darunter (1) Anzahl der Wiedereintritte = Anzahl der Male, mit denen eine Ratte einen Arm verlässt und dann denselben Arm wieder betritt, bevor sie innerhalb einer Testphase in andere Arme eindringt. (2) Rotationsbias = eine Untersuchung der Eingriffe in Arme unmittelbar neben dem Arm, den die Ratte verlässt, um zu quantifizieren, wie oft sie sich in eine Richtung gegenüber der anderen drehen. Er wird als Absolutwert der Differenz in der Anzahl der Übergänge im und gegen den Uhrzeigersinn berechnet. Sie reicht von Null bis zur Anzahl der gesamten Armeinträge. Ein Wert von Null weist auf eine ausgewogene Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in die eine oder andere Richtung hin. Werte über Null geben an, wie oft die Ratte im Verhältnis zur anderen noch in eine Richtung wechselte. 3) Maximale Sequenzlänge = eine Quantifizierung der maximalen Anzahl aufeinanderfolgender Übergänge zu benachbarten Armen in die eine oder andere Richtung. Der Wert kann von Null (für nie einen Übergang zu benachbarten Armen) bis zu höheren Werten bis zur Gesamtzahl der Armeintritte reichen, wenn die Ratte im Labyrinth von einem Arm zum nächsten wechselt. 4) Anzahl der gegenüberliegenden Einträge = Anzahl der Male, mit denen eine Ratte in einer Testphase einen Arm verlässt und dann in den Arm direkt gegenüber dem verlassenen Arm eintritt (Ergänzungstabellen S3 und S4).

Das Aufzuchtverhalten wurde mit einer 3D-Kamera (RealSense Depth Camera D435; Intel) verfolgt. Die Kamera wurde an der Decke über der Mitte des Labyrinths nach unten gerichtet positioniert, sodass sie das gesamte Labyrinth mit 30 Hz und einer Auflösung von 640 × 480 erfassen konnte (Zusatzvideos S1 und S2). Zur Erkennung von Aufzuchtereignissen wurde ein benutzerdefiniertes Echtzeit-Analysepaket geschrieben. Aufzuchtereignisse wurden als Momente definiert, in denen ein „Klecks“ geeigneter Größe in einen interessierenden Bereich eindrang. Der interessierende Bereich war eine 3D-Zone, die einen kurzen und breiten Raumzylinder über dem Labyrinth ausfüllte. Der Umfang des Zylinders stimmte mit dem Umfang des Labyrinths überein. Die Unterseite des Zylinders war mit der Oberseite der Umfassungswände ausgerichtet. Die Oberseite des Zylinders ragte 20 cm darüber hinaus. Die Obergrenze wurde definiert, um fehlerhafte Auslöseereignisse durch das Kabel zu verhindern, wenn es sich zwischen der Kamera und dem Gehäuse bewegt. Um eine Fehlauslösung weiter zu verhindern, mussten die Blobs eine Fläche von mehr als 0,13 cm2 und weniger als 26,46 cm2 einnehmen. Dies diente dazu, zu verhindern, dass der Experimentator versehentlich den Laser auslöste, indem er in Sichtweite der Kamera kam. Die Heckerkennungsroutine wurde mit dem Blob-Detektor von Open-Source Computer Vision (OpenCV) implementiert. Wenn im interessierenden Bereich ein Klecks geeigneter Größe erkannt wird, wird ein Befehl an eine Arduino-Einheit gesendet, die dann das Lasersystem aktiviert. Bei den Ratten der Kontrollgruppe wurde das 3D-Kamera-Lasersystem manuell bedient.

Die optogenetische Kontrolle wurde mit dem Halorhodopsin eNpHR3.0 implementiert, einer lichtgesteuerten Ionenpumpe, die die neuronale Aktivität durch Photostimulation hemmt44. Die Aktivierung von Halorhodopsin wurde mithilfe von Licht eines auf 570 nm gefilterten CE:YAG-Laserdioden-Optikkopf-Lasersystems (Doric) erreicht. Die Laserleistung wurde über eine Patchfaser, die mit einem Drehgelenk (Doric) verbunden war, an den Hippocampus abgegeben und von diesem aus an den Hippocampus abgegeben Drehgelenk, ein duales Glasfaser-Patchkabel (Doric), das vor jeder Testsitzung mit den implantierten optischen Fasern gekoppelt wurde. Die Lichtintensität wurde von der Doric Neuroscience Studio-Software gesteuert, um mithilfe eines mit einem Leistungsmesser (Thorlabs) gekoppelten Fotodioden-Leistungssensors 5–10 mW an der Spitze der Faser im Gehirn zu erhalten. Die Laseraktivierung wurde durch ein externes Signal ausgelöst, das von einer Arduino-Einheit (Arduino due) erzeugt wurde, auf der eine benutzerdefinierte Aufzuchterkennungssoftware lief.

Die optogenetischen Versuchsbedingungen waren wie folgt: In der Hauptversuchsbedingung, bei der Licht gleichzeitig mit dem Aufzuchtverhalten abgegeben wurde (in den Ergebnissen als „Hinten“ bezeichnet), wurde der Laser aktiviert, als das 3D-Kamerasystem die Aufzucht erkannte, und blieb für die gesamte Dauer eingeschaltet der Rückseite. Im Ausgangszustand „Aus“ blieb der Hauptnetzschalter des Lasers ausgeschaltet, sodass zu keinem Zeitpunkt Licht abgegeben wurde. Dennoch wurde die optische Faser wie in den anderen Bedingungen angebracht. Im Kontrollzustand „Verzögerung“ wurde Licht als Reaktion auf die Aufzucht abgegeben, aber sowohl die Aktivierung als auch die Deaktivierung des Lasers wurden mit einer festen Verzögerung von 6 s relativ zur Aufzucht ausgelöst. Die 6-sekündige Verzögerung wurde von der Steuersoftware zwischen dem Zeitpunkt, zu dem das 3D-Kamerasystem die Aufzucht erkannte, und dem Zeitpunkt, zu dem der Zustand des Lasersystems umgeschaltet wurde, eingefügt. Daher ist es wichtig, dass die Dauer der Lichtabgabe im „Verzögerungs“-Zustand mit der Dauer des erkannten Hecks übereinstimmte. Alle Ratten waren während aller Tests an die Glasfaser-Patchkabel gekoppelt, unabhängig vom Zustand oder der Kohorte. Die drei Bedingungen wurden randomisiert, sodass alle Bedingungen alle drei Versuche in zufälliger Reihenfolge durchgeführt wurden. Epochen optogenetischer Manipulation konnten nur in der Studienphase auftreten. Die Aktivität des Hippocampus blieb während der Testphase, in der das räumliche Gedächtnis beurteilt wurde, unverändert.

Ratten in der Versuchsgruppe wurden zwei Mal operiert. Im ersten Fall wurde ein Virus in den dorsalen Hippocampus injiziert. Im zweiten Schritt wurde eine Glasfaserkanüle zur Lichtabgabe und Opsinaktivierung implantiert. Während der ersten Operation wurden die Ratten mit 1,5–4 % Isofluran betäubt und ihr Kopf in einem stereotaktischen Rahmen positioniert. Die Kopfhaut wurde eingeschnitten und zurückgezogen. Drei Standorte wurden bilateral über dem Hippocampus gebohrt. In jedem Fall wurden Virusinfusionen in drei verschiedenen Tiefen durchgeführt. Somit wurden insgesamt 18 separate 45-nl-Injektionen an den folgenden Koordinaten durchgeführt: [– 3,0 AP, ± 2,2 ML, 2,1, 2,3, 2,5 DV]; [− 3,7 AP, ± 2,9 ML, 2,0, 2,2, 2,4 DV]; und [− 4,3 AP, ± 3,5 ML, 2,0, 2,2, 2,4 DV]. Die Expression von Halorhodopsin und fluoreszierendem Reporter wurde mit AAV(5)-CaMKIIa-eNpHR3.0-EYFP (UNC-Vektorkern) transduziert. Derselbe AAV-Serotyp und Promotor wurde zuvor verwendet, um die Opsin-Expression im Ratten-Hippocampus zu induzieren45. Am Ende der Operation wurde die Kopfhaut zugenäht, und die Ratte durfte sich eine Woche nach der Operation erholen, bevor sie mit dem regelmäßigen Verhaltenstraining fortfuhr. Die Ratten wurden zwei bis fünf Wochen nach der ersten Operation der zweiten Operation unterzogen. Auch hier wurden die Ratten mit 1,5–4 % Isofluran anästhesiert, ihr Kopf wurde in einem stereotaktischen Rahmen befestigt und die Kopfhaut wurde abgeschnitten und zurückgezogen. Zwei optische Fasern (MFC_200/245–0,53_5mm_MF2,5-FLT; Doric Inc) wurden über den mittleren Injektionsstellen der vorherigen Operation bei -3,7 AP, 2,9 ML, 1,8 DV positioniert und an zwei in die Juwelierschrauben eingeführten Schrauben befestigt Totenkopf mit Zahnacryl. Die Kopfhaut wurde um das Implantat herum zugenäht. Die Ratten der Kontrollgruppe wurden einer kombinierten Virusinjektion und einer optischen Faserimplantation unterzogen. Durch die Infusion des Virus AAV(5)-CAMKIIa-EYFP (UNC-Vektorkern) wurde nur ein fluoreszierender Reporter exprimiert. Eine 2-μl-Injektion in jede Seite des Hippocampus [− 3,6 AP, ± 2,8 ML, 2,4 DV] mit zwei optischen Fasern (MFC_200/245–0,53_5mm_MF2,5-FLT; Doric Inc), die beidseitig über der Injektionsstelle platziert wurden. Auch hier durften sich die Ratten nach der Operation eine Woche lang erholen, bevor sie wieder mit dem Verhaltenstraining begannen. Die Datenerfassung begann, nachdem die Ratten das Verhaltenskriterium erreicht hatten. Während frühere Untersuchungen zeigen, dass die Exposition gegenüber Isofluran das räumliche Gedächtnis beeinträchtigen kann46,47,48, weil unsere Ergebnisse auf Tiervergleichen basieren, kann dies nicht die beobachteten Auswirkungen erklären.

Nach Abschluss der Tests wurden die Tiere durch eine Überdosis Isofluran eingeschläfert und intrakardial mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) perfundiert, gefolgt von einer 4 %igen Paraformaldehyd-Kochsalzlösung. Vor dem Schneiden wurden die Gehirne mit einer 30 %igen Saccharoselösung gesättigt. Koronale Schnitte (50 μm dick) wurden mit einem Krysostat (Leica Biosystems) oder einem Mikrotom (American Optic Company) geschnitten. An frei schwebenden Schnitten wurde eine Immunhistochemie durchgeführt, um die induzierte EYFP-Reportersignalisierung zu verstärken. Die Schnitte wurden zunächst mit PBS gespült und dann mit Puffer (PBS, 5 % normales Ziegenserum und 0,4 % Trition X-100) blockiert. Anschließend erfolgte eine Inkubation über Nacht mit konjugiertem Anti-GFP-Kaninchen-Antikörper (1:1000; Katalog-Nr. A21311; Invitrogen). Abschließend wurden die Schnitte mit PBS gespült und dann auf Objektträger montiert und mit DAPI und Fluoroshield abgedeckt.

Da einzelne Tiere unterschiedlich viele Testsitzungen absolvierten, wurden statistische Analysen mit einem mehrstufigen hierarchischen Modell durchgeführt, um die Beziehung zwischen dem Licht-Aus-Zustand und der Änderung der optogenetischen Stimulation in interessierenden Maßen zu testen. Das Modell behandelte den Zeitpunkt der Lichtabgabe als festen Effekt und die Rattenidentität wurde als zufälliger Effekt festgelegt. Konkret wurde das Modell mit der Gleichung „Perf ~ Opto + (Opto|Rat)“ implementiert, wobei Perf der interessierende Verhaltenswert (Prozentsatz richtig oder Anzahl der eingegebenen Arme) ist, Opto eine kategoriale Variable war, die den Zustand des Lichtabgabezeitpunkts angibt und „Ratte“ war ein Index, der die Rattenidentität angab, von der jeder Datenpunkt stammte. Modelle wurden in MATLAB mit der glme.m-Funktion analysiert. Wir wollten feststellen, ob die Steigung von Opto zu Perf signifikant war, was darauf hindeutet, dass der Zeitpunkt der Lichtabgabe den jeweiligen Verhaltensscore veränderte. Für die Kontrollgruppe wurde ein zusätzlicher statistischer Test durchgeführt, um die Anzahl der Rückwärtsbewegungen von Weibchen im Vergleich zu Männern zu vergleichen, die über die Bedingung „Rückwärts“ und „Verzögerung“ kollabierten, um auf Geschlechtsunterschiede zu testen. Dabei wurde das gleiche Modell wie oben verwendet, jedoch wurde die Anzahl der Rückwärtsbewegungen geändert für Perf. Die Ergebnisse werden als erwartete Effekte und 95 %-Konfidenzintervalle (z. B. Effekt [Untergrenze, Obergrenze]) angegeben, wie durch die hierarchische Modellierung bestimmt. Die Signifikanz wurde basierend auf einem Alpha-Wert von 0,05 bestimmt.

Um festzustellen, ob die Aktivität des Hippocampus während der Aufzucht für das räumliche Gedächtnis wichtig ist, führten wir ein Closed-Loop-Experiment durch, bei dem wir die Auswirkung einer optogenetischen Hemmung des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht auf das räumliche Gedächtnis testeten. Das räumliche Gedächtnis wurde mit der achtarmigen Delayed-Win-Shift-Aufgabe bewertet, die aus Lern-, Verzögerungs- und Testphasen bestand (Abb. 1a, b). Während der Studienphase wurden der Ratte vier von acht Armen geöffnet, und in jedem fand die Ratte Futterbelohnungen. In der Verzögerungsphase wurden die Ratten für vier Minuten aus dem Labyrinth entfernt. Schließlich wurde den Ratten in der Testphase Zugang zu allen acht Armen gewährt, sie konnten jedoch nur in den vier zuvor ungeöffneten Armen Belohnungen finden. Die Ratten wurden in dieser Aufgabe mit einem Versuch pro Tag auf Kriteriumsgenauigkeit (< 3 Fehler an vier aufeinanderfolgenden Testtagen, > 80 % Genauigkeit) vor und nach der Virustransfektion und der Faserkanülenimplantation trainiert. Die Virustransfektion zielte auf den eigentlichen bilateralen dorsalen Hippocampus und transduzierte entweder die Expression von Halorhodopsin und Fluoreszenzreporter (Versuchsgruppe) oder nur die Expression von Fluoreszenzreporter (Kontrollgruppe). Glasfaserkanülen wurden beidseitig dorsal zur Virusinjektion implantiert (Abb. 1c, d). Es wurden drei verschiedene Bedingungen der optogenetischen Manipulation untersucht (Abb. 1e): Aus), bei dem kein Licht abgegeben wurde, zur Beurteilung der Grundleistung; Die Abgabe von Rücklicht wurde mit Aufzuchtereignissen synchronisiert und diente zur Beurteilung der Gedächtnisleistung, wenn die Verarbeitung im Hippocampus während der Aufzucht selektiv gestört wurde. und Verzögerung) wird die Lichtabgabe im Vergleich zum Beginn eines Aufzuchtereignisses um sechs Sekunden verzögert. Dies wird zur Kontrolle intermittierender Unterbrechungen der Verarbeitung im Hippocampus während der Studie verwendet, jedoch ohne die Störungen mit Aufzuchtereignissen zu synchronisieren.

Beginnend mit der Versuchsgruppe wurde der Prozentsatz der korrekten Ergebnisse (Abb. 2a, linke Balken) beim Test zwischen dem „Hinten“-Zustand (blauer Balken), bei dem die Lichtabgabe mit der Aufzucht synchronisiert war, und dem „Aus“-Zustand (grauer Balken) verglichen kein Licht abgegeben wurde, zeigte eine signifikante Verringerung des räumlichen Gedächtnisses (77,7 % vs. 65,7 %; GLME-Schätzwert = − 11,9 % [− 21,6 %, − 2,3 %], t(178) = − 2,44, p = 0,02). Der gleiche Vergleich zwischen dem „Hinten“-Zustand und dem „Aus“-Zustand, der mit Daten durchgeführt wurde, die von der Kontrollgruppe (Abb. 2a, rechte Balken) gesammelt wurden, in der kein Halorhodopsin exprimiert wurde, ergab, dass die Lichtabgabe keinen signifikanten Einfluss auf die prozentuale Korrektheit hatte ( 81,4 % vs. 83 %; GLME-Schätzwert = 2,7 [− 4,1, 6,5], t(217) = 0,4, p = 0,66).

Die optogenetische Inaktivierung des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis. (a) Auswirkung der optogenetischen Hemmung auf den Prozentsatz der korrekten Messung in Versuchs- und Kontrollgruppen. (b) Auswirkung der optogenetischen Hemmung auf die Anzahl der Armeintritte während des Tests in der experimentellen {Opsin + Reporter}- und Kontrollgruppe {nur Reporter}. *P < 0,05; ***P < 0,001; Mittelwert ± SEM n = 6, Versuchsgruppe; n = 7, Kontrollgruppe.

Die Untersuchung der Anzahl der eingegebenen Arme, um alle Belohnungen anstelle der Prozentzahl richtiger Ergebnisse zu ermitteln, ergab das gleiche Ergebnismuster. In der Versuchsgruppe (Abb. 2b, links drei Balken) gingen die Ratten deutlich häufiger in die Arme und erhielten dabei alle Belohnungen bei „Hinten“-Versuchen als bei „Aus“-Versuchen (5,1 vs. 6,5; GLME-Schätzwert = 1,4 [0,78, 2,1]). t(178) = 4,3, p < 0,0001). Ratten in der Kontrollgruppe (d. h. keine Opsin-Expression; Abb. 2b rechte Balken) wurden durch die Lichtabgabe in den „Hinten“-Versuchen im Vergleich zu den „Aus“-Versuchen nicht signifikant beeinflusst (5,2 vs. 5,2; GLME-Schätzwert = 0,002). [− 0,59, 0,59], t(217) = 0,009, p = 0,99). Da die Kontrollgruppe aus männlichen und weiblichen Ratten bestand und bereits zuvor Geschlechtsunterschiede im Erkundungsverhalten beobachtet wurden15, haben wir getestet, ob solche Unterschiede unsere Ergebnisse beeinflusst haben könnten. Allerdings unterschied sich die Anzahl der von Weibchen im Vergleich zu Männchen durchgeführten Aufzuchten, die über die Rear- und Delay-Bedingungen für jedes Geschlecht hinweg kollabierten, nicht signifikant (Aufzuchten pro Versuch: Weibchen = 8,07 vs. Männchen = 8,3; GLME-Schätzwert = 0,28 [− 1,49, 2,05], t(143) = 0,31, p = 0,75; Daten nicht gezeigt).

Unterschiede zwischen den Bedingungen „Hinten“ und „Aus“ könnten einfach darauf zurückzuführen sein, dass die Aktivität des Hippocampus während der Studienphase der „Hinten“-Studien zeitweise unterbrochen wurde. Das heißt, beim Vergleich „Hinten“ und „Aus“ geht es darum, ob es wichtig ist, dass die Inaktivierung mit der Aufzucht synchronisiert wurde. Um zu testen, ob die Synchronisierung der Lichtabgabe mit der Aufzucht ein entscheidender Faktor für die oben aufgeführten Effekte war, haben wir auch getestet, ob das Einfügen einer Verzögerung von sechs Sekunden zwischen erkannten Aufzuchtereignissen und der Laseraktivierung auch die Leistung des räumlichen Gedächtnisses beeinträchtigen würde. Dies ist die Bedingung „Verzögerung“. Wenn die oben beobachteten Gedächtnisstörungen einfach das Ergebnis einer Inaktivierung des Hippocampus waren, unabhängig davon, ob sich die Ratte aufzog, dann sollten wir auch mit einer erheblichen Beeinträchtigung im Zustand „Verzögerung“ rechnen. Wenn die Gedächtnisstörungen jedoch darauf zurückzuführen wären, dass wir die Inaktivierung mit dem Aufzuchtverhalten synchronisiert haben, würden wir keine signifikante Beeinträchtigung erwarten, wenn die Laseraktivierung im Verhältnis zur Aufzucht verzögert ist.

Die Analysen zeigten, dass sich die Leistung in der „Verzögerung“-Bedingung (grüner Balken) hinsichtlich des Prozentsatzes der korrekten Ergebnisse nicht signifikant von der „Aus“-Bedingung unterschied (77,7 % vs. 72,0 %; GLME-Schätzung = − 5,7 [− 14,2, 2,8]). t(178) = − 1,3, p = 0,19)(Abb. 2a, linke Balken) und nur ein Trend zu einem Anstieg der gesamten Armeintritte (5,1 vs. 5,9; GLME-Schätzwert = 0,8 [0,0, 1,7], t(178) = 2,0, p = 0,05) (Abb. 2b linke Balken). Beachten Sie, dass dieser Trend im Gegensatz zu dem starken Effekt steht, der beim Vergleich des Zustands „Hinten“ mit dem Zustand „Aus“ beobachtet wird. Dass die Inaktivierung einen Trend zeigen sollte, ist nicht überraschend, aber es ist auch wahrscheinlich, dass die Verzögerung von sechs Sekunden die Lichtabgabe nicht vollständig vom Aufzuchtverhalten getrennt hat. Eine Post-hoc-Analyse, die Epochen der Aufzucht und Epochen der Laseraktivierung verglich, ergab, dass der Laser im Verzögerungszustand einen Mittelwert ± Standard von 35,5 % ± 16,3 % der gesamten Aufzucht überlappte. Wie erwartet, aber der vollständigen Transparenz halber hier aufgeführt, hatte die Verzögerungsbedingung in der Kontrollgruppe ebenfalls keine signifikante Auswirkung auf den Prozentsatz der korrekten Ergebnisse (81,4 vs. 82,4 %; GLME-Schätzung = 2,6 [− 4,1, 6,3], t(217) = 0,41, p = 0,68) (Abb. 2a rechte Balken) oder eingegebene Gesamtarme (5,2 vs. 5,5; GLME-Schätzwert = 0,3 [− 0,2, 0,92], t(217) = 1,17, p = 0,24) (Abb. 2b rechte Balken). ). Die Daten zur „Verzögerung“-Bedingung sind in Abb. 2 dargestellt.

Hier wollten wir die Relevanz der Aufzucht als eine Epoche der Hippocampus-abhängigen Kodierung räumlicher Erinnerungen testen. Um dieses Problem anzugehen, untersuchten wir, wie das räumliche Gedächtnis durch die optogenetische Hemmung der Aktivität des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht beeinflusst wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass die räumliche Gedächtnisleistung in der Testphase einer verzögerten Win-Shift-Aufgabe im radialen Labyrinth signifikant abnahm, wenn die Aktivität des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht in der Studienphase selektiv gehemmt wurde. Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses wurden nicht beobachtet, wenn ein Kontrollvirus verwendet wurde, dem das Halorhodopsin-Gen fehlte, was die Möglichkeit ausschließt, dass Lichtabgabeeffekte (z. B. Gewebeerwärmung, visuelle Ablenkung usw.) die verminderte Leistung in der Versuchsgruppe verursachten. Die Tatsache, dass die „Verzögerung“-Erkrankung auch keine signifikanten Leistungseinbußen hervorrief, deutet darauf hin, dass es nicht einfach nur die Inaktivierung des Hippocampus in unregelmäßigen Abständen während der Studienphase war, die das Gedächtnis beeinträchtigte. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die Aktivität des dorsalen Hippocampus während der Aufzucht wichtig für das räumliche Gedächtnis ist.

Unsere Ergebnisse stimmen mit den Hypothesen von Lever und Kollegen über die Funktionen der Aufzucht überein. Nach Durchsicht der begrenzten Arbeiten zur Aufzucht fassten Lever und Kollegen15 die verfügbaren Daten mit der Hypothese zusammen, dass „Aufzucht ein nützlicher Marker für Umweltneuheiten ist, dass die Hippocampusbildung ein entscheidender Bestandteil des Systems ist, das die Aufzucht in neuartigen Umgebungen steuert, und dass.“ „Aufzucht ist eine von mehreren ethologischen Maßnahmen, die gewinnbringend zur Beurteilung des Hippocampus-Lernens und -Gedächtnisses eingesetzt werden können.“ Damals gab es überzeugende Belege für ihre Hypothese, dass die Aufzucht ein Zeichen für eine Umweltneuheit sei: Eine große Vielfalt von Säugetieren züchtet als Reaktion auf eine Umweltneuheit. Die vermuteten Zusammenhänge mit der Funktion des Hippocampus waren eher spekulativ. Die Daten zeigten, dass Läsionen des Hippocampus inkonsistente Auswirkungen auf die Aufzuchthäufigkeit haben49,50. Es gab nur indirekte Beweise für einen Zusammenhang zwischen Aufzucht und Hippocampus-Lernen. Beispielsweise war die Aufzucht kovariativ mit der Leistung im Wasserlabyrinth von Morris – sie nahm während des Lernens ab und stellte sich wieder ein, wenn die Plattform bewegt wurde, und dass Läsionen im Hippocampus dieses Muster stören5,51. Im Gegensatz dazu stützen die vorliegenden Ergebnisse nachdrücklich und direkt die Hypothese, dass die Aufzucht ein ethologisches Maß für das Lernen im Hippocampus ist.

Die aktuellen Ergebnisse erweitern auch unser Verständnis der Zusammenhänge zwischen Aufzucht und Hippocampus-Lernen über die Arbeit von Wells et al.18 und Mun et al.19 zu diesem Thema hinaus, seit Lever und Kollegen ihren Bericht veröffentlicht haben. Wells et al. zeigten, dass eine zunehmende Umweltneuheit sowohl die Geschwindigkeitsmodulation des Hippocampus-Theta verringert als auch die Häufigkeit der Aufzucht von Ratten erhöht, ein Ergebnis, das auf einen Zusammenhang zwischen der Funktion des Hippocampus und dem Aufzuchtverhalten hinweist18. Mun et al.19 berichteten, dass der Diskriminierungsindex bei einer neuartigen Ortsaufgabe (ein Maß für das räumliche Gedächtnis) positiv mit der Aufzuchthäufigkeit während der anfänglichen Erkundungsphase zusammenhängt. Bemerkenswerterweise war dieser Effekt spezifisch für die Aufgabe „Neuer Ort“, eine Aufgabe, von der bekannt ist, dass sie empfindlich auf die Integrität des Hippocampus reagiert, und wurde bei der Aufgabe „Neues Objekt“ nicht beobachtet, einer Aufgabe, die im Allgemeinen unempfindlich gegenüber der Integrität des Hippocampus ist, außer bei langen Verzögerungen52,53. Somit förderte die Aufzucht speziell das Gedächtnis bei einer vom Hippocampus abhängigen Aufgabe. Weder Wells et al.18 noch Mun et al.19 testeten die Notwendigkeit der Hippocampusaktivität während der Aufzucht für das räumliche Gedächtnis. Die Ergebnisse unseres Experiments stellen einen Fortschritt gegenüber diesen Arbeiten dar, indem sie explizit zeigen, dass die Aktivität des Hippocampus während der Aufzucht wichtig für das räumliche Gedächtnis ist.

Während die Funktion der Aufzucht für das räumliche Gedächtnis nicht bekannt ist, deuten frühere Arbeiten darauf hin, dass die von uns im aktuellen Experiment durchgeführte Inaktivierung möglicherweise das räumliche Gedächtnis gestört hat, indem sie die Aktualisierung eines internen Modells der Umgebung beeinträchtigt hat. Die Aufzucht ist wahrscheinlich eine Form der aktiven Umweltprobenahme. In Bezug auf das räumliche Gedächtnis wurde vorgeschlagen, dass die Aufzucht bei der Erstellung und Aktualisierung eines Modells der Umwelt hilfreich sein kann15,24. Die Aufzuchtfrequenz wird durch Signalwechsel erhöht, die eine Neuzuordnung des Hippocampus hervorrufen54. Barth et al.24 schlugen basierend auf Analysen der Feldpotentiale des Hippocampus und der Aktivität der Einheiten vor, dass der Hippocampus während der Aufzucht in einen bestimmten Funktionsmodus wechselt. Sie schlagen vor, dass dieser Modus auf während der Aufzucht gesammelten sensorischen Informationen basiert, um die Unsicherheit hinsichtlich der allozentrischen Position zu verringern und eine sensorische Neuausrichtung der kognitiven Karte durchzuführen24. Durch die Inaktivierung des Hippocampus während der Aufzucht könnte unsere Manipulation diese Aktualisierung mit nachgelagerten Konsequenzen für das räumliche Gedächtnis verhindert haben.

Wir stellen jedoch fest, dass es sich bei den in unserem Experiment durchgeführten Aktualisierungen wahrscheinlich nicht um eine De-novo-Umweltmodellierung handelt. Vor dem Test haben unsere Ratten, während sie das Leistungskriterium erreichten, Dutzende Versuche unter identischen Umständen absolviert, was ausreichend Zeit gab, die Umgebung richtig zu modellieren. Wichtig ist jedoch, dass die Arme, die sich während der Studie öffneten (und die beim Test immer noch mit Ködern versehen waren), jeden Tag zufällig variierten. Daher bestand die Herausforderung an jedem beliebigen Tag darin, aktuelle Studieninformationen von der proaktiven Beeinträchtigung durch frühere Schulungen zu unterscheiden. Aus diesem Grund gehen wir davon aus, dass alle durchgeführten Aktualisierungen der Unterstützung des testspezifischen Ereignisspeichers dienen. Dies ähnelt der Frage „Wo habe ich heute mein Auto geparkt?“ Typgedächtnis, das die Unterscheidung aktueller Ereignisse von ähnlichen früheren Ereignissen erfordert und die Funktion des Hippocampus charakterisiert55. Alternativ kann die Aufzucht, wie von Lever et al. angemerkt, eine Aktualisierung widerspiegeln, die durch die Änderung der Belohnungen in einer etablierten, stabilen räumlichen Struktur angetrieben wird – ein möglicher und wahrscheinlicher Kontext, in dem Futtersuchverhalten häufig auftritt. Das Radialarmlabyrinth dient in der Tat dazu, das Futtersuchverhalten zu modellieren, wobei neue Belohnungen und ihre Beziehung zu den etablierten externen distalen Hinweisen effizient verstanden werden, nicht durch die Teilnahme an normaler horizontaler Bewegung, sondern in diesem Zusammenhang durch Aufrichten. Die distalen Hinweise können helfen, Arme zu unterscheiden, für die Belohnungen verbraucht wurden oder noch nicht. Tatsächlich liefern diese Ergebnisse direkte Beweise für den Vorschlag von Lever et al. 2006, dass die Aufzucht in manchen Kontexten bei der Bestimmung und Aktualisierung räumlicher Informationen effizienter sein kann als die horizontale Fortbewegung15.

In der aktuellen Arbeit wird nicht darauf eingegangen, ob ein bestimmter Teil des eigentlichen Hippocampus für die Kodierung des räumlichen Gedächtnisses während der Aufzucht erforderlich ist. Frühere Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass der Gyrus dentatus wichtig sein könnte24,56,57. Die räumliche Gedächtnisfähigkeit bei Aufgaben im Radiallabyrinth korreliert mit der Größe der moosbewachsenen Faserendfelder56. Unabhängig davon wurde festgestellt, dass die selektive Zucht von Mäusen für häufiges Aufzuchtverhalten zu Nachkommen mit erhöhten Moosfaser-Endfeldern führte57. Läsionen am dorsalen Gyrus dentatus blockieren die erneute Erkundung von Objekten oder der Umgebung beim Aufrichten nach Reizen oder Umweltveränderungen58. Die Bedeutung des Gyrus dentatus für die Steuerung der Verarbeitung im Hippocampus während der Aufzucht wird auch durch die funktionellen Aufzeichnungen gestützt24. Barth et al.24 analysierten Stromquellendichteprofile im Hippocampus während der Aufzucht und zeigten, dass die Aufzucht mit einer ausgeprägten Senke im Gyrus dentatus und einer erhöhten Theta-Gamma-Kopplung in den Endfeldern des Perforanspfads einherging, die ihren Ursprung im medialen entorhinalen Kortex hatte24. Schließlich zeigt die molekulare Arbeit im Gyrus dentatus einen möglichen Zusammenhang zwischen der Aufzucht, der synaptischen Plastizität des Dentatus und dem räumlichen Gedächtnis59.

Die vorliegende Arbeit bietet auch keine neuen Einblicke in die Dissoziation zwischen „unterstützter“ und „ununterstützter“ Aufzucht. „Unterstützt“ und „ununterstützt“ bezieht sich darauf, ob ein sich aufbäumendes Tier seine Vorderbeine während der Aufzucht auf eine Oberfläche legt, um sich abzustützen. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass diese beiden Formen der Aufzucht voneinander getrennt werden können. Beispielsweise führte die selektive Züchtung zur ungestützten Aufzucht nicht zu einer gleichzeitigen Zunahme der unterstützten Aufzucht57. Darüber hinaus unterscheiden sich unterstützte und nicht unterstützte Aufzucht durch ihre jeweilige Sensibilität gegenüber unterschiedlichen Motivationsfaktoren wie Stress oder Fluchtmotivation60,61. Das in der vorliegenden Arbeit verwendete Radialarmlabyrinth hatte jedoch enge Gänge, und es kam nur selten vor, dass die Ratten ihre Vorderpfote nicht an einer Wand absetzten. Daher stellten wir beiläufig fest, dass praktisch alle Aufzuchtveranstaltungen als unterstützte Aufzucht eingestuft wurden, auch wenn dies nicht offiziell analysiert wurde. Darüber hinaus trennte das Closed-Loop-Inaktivierungsprotokoll in keinem Fall zwischen nicht unterstützt und unterstützt. Daher ist eine gesonderte Arbeit erforderlich, um festzustellen, ob andere Ergebnisse erzielt worden wären, wenn die Inaktivierung auf die eine oder andere Art der Aufzucht beschränkt worden wäre. In einer Reihe früherer Studien wurde über Geschlechtsunterschiede bei Erkundungsverhalten wie der Aufzucht berichtet15, wobei Weibchen tendenziell mehr Aufzucht betreiben als Männchen62,63,64,65,66,67,68,69. Wir fanden keine groben Unterschiede in der durchschnittlichen Anzahl der Aufzuchten im Vergleich zu den weiblichen und männlichen Ratten, die in der Kontrollgruppe verwendet wurden. Dies kann auf das Fehlen von Angst-/Neuheitszuständen in früheren Studien zurückzuführen sein, da jede Ratte unabhängig von ihrem individuellen Geschlecht über ähnlich umfangreiche Erfahrungen mit der Aufgabe verfügt.

Was schließlich die Spezifität unserer Ergebnisse betrifft, gibt es zwei erwähnenswerte Unklarheiten. Erstens kann es im Zusammenhang mit der obigen Diskussion zwischen unterstützter und nicht unterstützter Aufzucht sein, dass nicht jedes Aufzuchtereignis direkt zur Kodierung des räumlichen Gedächtnisses beiträgt. Eine sorgfältige Analyse der Hippocampus-Dynamik bei Aufzuchtereignissen in zukünftigen Arbeiten könnte diesbezüglich Erkenntnisse liefern. Zweitens befasst sich die aktuelle Arbeit nicht mit der Frage, ob die spezifische Form der Kodierung, die während der Aufzucht stattfindet, auch ohne Aufzucht stattfinden könnte. Es gibt zum Beispiel andere Verhaltensweisen, die einen gemeinsamen Phänotyp mit der Aufzucht haben und die wir als „aufmerksame Probenahme vor Ort“ bezeichnen. Beispielsweise haben Monaco et al. beschrieben „laterales Kopfscannen“-Verhalten, das mit der endogenen Bildung neuer Ortsfelder in Hippocampus-CA1-Neuronen zusammenfiel70. Sowohl beim Aufrichten als auch beim seitlichen Kopfscannen stehen die Tiere an einem Ort und orientieren sich aktiv an distalen Hinweisen. Funktionell zeichnen sich beide durch eine hohe Theta-Amplitude im Hippocampus aus24,70. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Kodierung, die während der Aufzucht stattfindet, möglicherweise nicht ohne weiteres bei Verhaltensweisen außerhalb der Aufzucht erfolgt. Mun et al. induzierte eine Entzündung in der Hinterpfote einer Maus und stellte fest, dass sie gleichzeitig die Aufzucht behinderte und die Empfindlichkeit gegenüber räumlichen Neuheiten verringerte19. Dieses Ergebnis impliziert, dass die Mäuse nicht zu einer alternativen Strategie wechselten, um die gleiche Kodierung durchzuführen, als die Aufzucht unangenehm wurde. Während die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ausreichen, um zu zeigen, dass die Aufzucht eine Epoche der Hippocampus-abhängigen Kodierung des räumlichen Gedächtnisses ist, sind weitere Arbeiten erforderlich, um die Beziehung zwischen Aufzucht und Kodierung des räumlichen Gedächtnisses vollständig zu spezifizieren.

Abschließende Zusammenfassung und Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigt, dass die Unterbrechung der Aktivität im eigentlichen dorsalen Hippocampus während Aufzuchtereignissen ausreicht, um die Kodierung des räumlichen Gedächtnisses in der verzögerten Win-Shift-Radialarm-Labyrinth-Aufgabe zu stören. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass Aufzuchtereignisse eine Epoche der Hippocampus-abhängigen Kodierung des räumlichen Gedächtnisses darstellen.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken Charles Maitha für seine technische Unterstützung beim Aufbau des 3D-Kamera-Tracking-Systems und der Lasersteuerung. Wir danken den Einrichtungen des Indiana University Laboratory Animal Resources für ihre Aufmerksamkeit und Fürsorge für unsere Tiere. Wir danken Dr. Muriel Alejandra Mardones Diaz für die Beratung und Unterstützung zur IHC. Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (von R01AG076198 an EN), dem Indiana University Faculty Research Support Program (EN), dem Harlan Scholars Program (DL) und dem Hutton Honors College Research Grant (KB) unterstützt.

Programm in Neurowissenschaften, Indiana University, 1101 E 10th St, Bloomington, IN, 47405, USA

Dylan Layfield und Ehren Lee Newman

Abteilung für Psychologie und Gehirnwissenschaften, Indiana University, 1101 E 10th St, Bloomington, IN, 47405, USA

Dylan Layfield, Nathan Sidell, Kevin Blankenberger und Ehren Lee Newman

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NS, KB, DL und EN haben das Experiment entworfen. NS, DL und KB haben alle Daten gesammelt. DL und EN analysierten die Daten und verfassten das Manuskript.

Korrespondenz mit Dylan Layfield.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Layfield, D., Sidell, N., Blankenberger, K. et al. Die Inaktivierung des Hippocampus während der Aufzucht auf den Hinterbeinen beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis. Sci Rep 13, 6136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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Eingegangen: 24. Oktober 2022

Angenommen: 09. April 2023

Veröffentlicht: 15. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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