Die Blockade des Dopamintransporters im Jugendalter erhöht die Dopaminfunktion, Impulsivität und Aggression bei Erwachsenen

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Sensible Entwicklungsphasen formen neuronale Schaltkreise und ermöglichen Anpassung. Sie machen jedoch auch anfällig für Faktoren, die den Entwicklungsverlauf stören können. Ein Verständnis sensibler Periodenphänomene und -mechanismen unabhängig von der Entwicklung sensorischer Systeme fehlt immer noch, ist jedoch für das Verständnis der Krankheitsätiologie und des Krankheitsrisikos von entscheidender Bedeutung. Das Dopaminsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle und Gestaltung des Verhaltens von Jugendlichen und erfährt während dieser Zeit eine erhöhte Plastizität, sodass Störungen der Dopaminsignalisierung langfristige Verhaltensfolgen haben können. Hier versuchten wir, mechanistische Einblicke in diese dopaminempfindliche Phase und ihre Auswirkungen auf das Verhalten zu gewinnen. Bei Mäusen erhöht die Blockade des Dopamintransporters (DAT) vom 22. bis zum 41. postnatalen Tag (P) die Aggression und Empfindlichkeit gegenüber Verhaltensstimulationen durch Amphetamin (AMPH) im Erwachsenenalter. Hier haben wir dieses empfindliche Fenster auf P32-41 verfeinert und ein erhöhtes Feuern dopaminerger Neuronen in vitro und in vivo als neuronales Korrelat für verändertes Verhalten bei Erwachsenen identifiziert. Aggression kann aus erhöhter Impulsivität und kognitiver Dysfunktion resultieren, und Dopamin reguliert das Arbeitsgedächtnis und motiviertes Verhalten. Daher haben wir diese Verhaltensbereiche untersucht und festgestellt, dass die P32-41-DAT-Blockade die Impulsivität steigert, aber keinen Einfluss auf die Kognition, das Arbeitsgedächtnis oder die Motivation im Erwachsenenalter hat. Schließlich stellen wir mithilfe der Optogenetik zur Ansteuerung von Dopamin-Neuronen fest, dass eine erhöhte dopaminerge Aktivität von VTA, jedoch nicht von SNc, die Zunahme des impulsiven Verhaltens bei der Go/NoGo-Aufgabe nachahmt, die nach einer DAT-Blockade bei Jugendlichen beobachtet wurde. Zusammengenommen liefern unsere Daten Einblicke in die entwicklungsbedingten Ursprünge von Aggression und Impulsivität, die letztendlich die Diagnose, Prävention und Behandlungsstrategien für damit verbundene neuropsychiatrische Störungen verbessern können.

Neuronale Plastizität während sensibler Entwicklungsphasen verleiht Organismen die Fähigkeit, sich an ihre sich verändernde Umgebung anzupassen. Während sich Gehirnschaltkreise bilden und reifen, liefern ihre Nutzung und Aktivität lehrreiches Feedback, um neu entstehende neuronale Verbindungen zu stärken oder zu schwächen [1]. Diese Entwicklungsfenster hoher Plastizität sind aus evolutionärer Sicht erfolgreich [1, 2]. Allerdings kann die sensible Periodenplastizität auch zu maladaptiven Verschiebungen ontogenetischer Signalwege führen, was zu einem erhöhten Risiko für pathologisches Verhalten und neuropsychiatrische Störungen führt [3].

Während Monoaminsysteme klassischerweise für ihre modulatorische Rolle im reifen Gehirn bekannt sind, beeinflussen sie auch früh im Leben neurologische Entwicklungsprozesse [3] und können dadurch ontogenetische Pfade verändern, die durch sensible Periodenplastizität gesteuert werden. Ein markantes Beispiel ist aggressives Verhalten, das auf eine lebenslange Unterfunktion oder einen Verlust der Monoaminoxidase A (MAOA)-Aktivität zurückzuführen ist [4,5,6,7]. Die Verhaltensphänotypen des genetischen Verlusts der Maoa-Funktion bleiben bei Mäusen und Menschen erhalten [5, 8]. Eine chronische pharmakologische MAOA-Blockade im Erwachsenenalter wiederholt diese Effekte jedoch nicht. Die Ursprünge der erhöhten Aggression bei genetischem Maoa-Mangel sind in der Tat entwicklungsbedingter und Dopamin (DA)-erger Natur, da der aggressive Phänotyp durch eine vorübergehende entwicklungsbedingte MAOA- oder DAT-Blockade von P22-P41 oder durch Schwangerschaftseingriffe nachgeahmt werden kann (4, 6). Hier verfeinern wir den Zeitraum P22–41 mithilfe engerer Behandlungsfenster.

Veränderte Aggressivität bei Mäusen nach P22-41-DAT-Blockade korreliert positiv mit der lokomotorischen Reaktion auf Amphetamin (AMPH) im Erwachsenenalter [6]. Eine erhöhte Verhaltensreaktion auf AMPH wiederum ist mit einem überfunktionierenden DA-System verbunden [9, 10]. Darüber hinaus ist der DA- und DOPAC-Gehalt im Striatum nach einer MAOA-Blockade in der Pubertät erhöht, und die Stimulierung der DAergen Aktivität von VTA kann Aggression auslösen [6]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die DAerge Aktivität als Folge der DAT-Blockade in der Pubertät verändert ist. Hier testen wir diese Hypothese mithilfe von Schnitt- und In-vivo-Elektrophysiologie.

Aggression kann aus erhöhter Impulsivität und kognitiver Dysfunktion resultieren, und DA-Signalisierung moduliert beide Verhaltensbereiche [11]. Darüber hinaus kann die Amphetaminexposition bei Jugendlichen das impulsive und aggressive Verhalten von Erwachsenen verändern [12]. Unsere Ergebnisse einer verstärkten Verhaltensreaktion auf Amphetamin nach einer DAT-Blockade im Jugendalter deuten darauf hin, dass neuronale Substrate, die das Arbeitsgedächtnis und die Motivation regulieren, beeinträchtigt sein könnten. Um die Verhaltenskonsequenzen zu untersuchen, die durch die DAT-Blockade im Jugendalter hervorgerufen werden, haben wir impulsives Verhalten, Kognition, Motivation und Arbeitsgedächtnis bewertet. Um den Zusammenhang zwischen veränderter DAergischer Aktivität im Erwachsenenalter und impulsivem Verhalten zu untersuchen, untersuchten wir die modulierende Rolle der DA-Signalübertragung mithilfe optogenetischer Stimulation in der Go/Nogo-Aufgabe.

Zusammengenommen enthüllen unsere Ergebnisse Entwicklungsmechanismen, die einer erhöhten Aggressivität und Impulsivität bei Mäusen zugrunde liegen. Darüber hinaus können unsere Daten Aufschluss darüber geben, wie genetische und pharmakologische Faktoren, die die DA-Signalübertragung während der Pubertät beeinflussen, das Risiko einer aggressiven und impulsiven Dysfunktion beim Menschen hervorrufen.

Um das DA-sensitive Entwicklungsfenster zu verfeinern, das die Aggression und AMPH-Reaktionsfähigkeit von Erwachsenen beeinflusst, verabreichten wir den DAT-Blocker GBR12909 (GBR) während drei aufeinanderfolgender Entwicklungsperioden: P22-P31 (vor der Adoleszenz), P32-P41 (frühe Adoleszenz) und P42-P41 (frühe Adoleszenz) 51 (späte Adoleszenz) [13,14,15,16]. Wir fanden keine Wirkung von GBR, das während P22-P31 verabreicht wurde, auf die durch Amphetamin induzierte Hyperlokomotion oder aggressives Verhalten bei Erwachsenen (Abb. 1A – C). Die Analyse der gehbaren Distanz im freien Feld über die Zeit zeigte keine signifikante Wechselwirkung von Behandlung × Zeit (F(12, 444) = 1,365, p = 0,1794), einen signifikanten Effekt der Zeit (F(12, 444) = 28,51, p < 0,0001) und kein signifikanter Effekt der Behandlung (F(1, 37) = 0,1730, p = 0,6798). Ebenso zeigte die Analyse von Pre-AMPH (30 Min.) und Post-AMPH (90 Min.) keine signifikante Wechselwirkung von Behandlung × Zeit (F(1, 37) = 0,7987, p = 0,3773), eine signifikante Wirkung von AMPH (F( 1, 37) = 70,02, p < 0,0001) und kein signifikanter Effekt von GBR (F(1, 37) = 0,1504, p = 0,7004). Die GBR-Behandlung von P22-31 veränderte die Aggression nicht (t(16) = 0,7257, p = 0,4785). Bei der Verabreichung von GBR während der P32-P41-Phase vor der Pubertät stellten wir jedoch fest, dass erwachsene Tiere bei AMPH-Exposition eine höhere Fortbewegung sowie eine erhöhte Aggression zeigten (Abb. 1D – F). Die Analyse der auf freiem Feld zurückgelegten Distanz über die Zeit zeigte eine signifikante Wechselwirkung von Behandlung x Zeit (F(12, 456) = 5,459, p < 0,0001) und einen signifikanten Effekt der Zeit (F(12, 456) = 21,5, p). < 0,0001). Eine Post-hoc-Analyse zwischen den Behandlungen zeigte, dass GBR-Tiere nach der Amphetamin-Gabe nach 5 Minuten (p = 0,0019) und nach 10 Minuten (p = 0,0104) eine signifikant höhere Fortbewegung zeigten. Ebenso zeigte die Analyse von Pre-AMPH und Post-AMPH eine signifikante Wechselwirkung von Behandlung × Zeit (F(1, 38) = 8,005, p = 0,0074) und einen signifikanten Effekt der Zeit (F(1, 38) = 103,4, p). < 0,0001). Die Post-hoc-Analyse ergab einen signifikanten Effekt von GBR im Vergleich zum Vehikel in der Post-AMPH-Periode (p = 0,0051). Darüber hinaus erhöhte die GBR-Behandlung von P32-41 das aggressive Verhalten (t(18) = 2,856, p = 0,0105). GBR, das während P42-P51 verabreicht wurde, hatte keinen Einfluss auf die durch Amphetamin induzierte Hyperlokomotion oder aggressives Verhalten bei Erwachsenen (Abb. 1G – I). Die Analyse der gehbaren Distanz im freien Feld über die Zeit zeigte keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung x Zeit (F(12, 444) = 0,8971, p = 0,5499), einen signifikanten Effekt der Zeit (F(12, 444) = 9,219, p < 0,0001) und kein signifikanter Effekt der Behandlung (F(1, 37) = 0,03325, p = 0,8563). Die Analyse von Prä-AMPH und Post-AMPH zeigte keine signifikante Wechselwirkung von Behandlung x Zeit (F(1, 37) = 1,033, p = 0,3160, einen signifikanten Effekt der Zeit (F(1, 37) = 42,67, p < 0,0001). und keine signifikante Wirkung der Behandlung (F(1, 37) = 0,03049, p = 0,8623). Die GBR-Behandlung von P42-51 zeigte einen Trend zu reduziertem aggressivem Verhalten (t (37) = 1,763, p = 0,0909). Individuelle Daten Die Gesamtzeit des Kämpfens als Prozentsatz der Grundlinie und nicht normalisierter Daten sind in der ergänzenden Abbildung 1A–F dargestellt. Bei der individuellen Analyse der Verhaltensunterkomponenten stellen wir nach der GBR-Verabreichung von P32–41 einen signifikanten Anstieg des Beißens, Aufsitzens und Schwanzrasselns fest (Ergänzungstabelle). Wir stellen auch einen Trendabfall für die Zunahme nach GBR-Verabreichung von P42–51 fest (Ergänzungstabelle). Für Latenzen stellen wir einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung nur für den Zeitraum P32–41 fest, bei dem P32–41 GBR-Mäuse sind haben im Vergleich zu VEH-Kontrollen kürzere Latenzzeiten, um sich auf Kampfverhalten einzulassen (ergänzende Abbildung 1K). Auch hier stellen wir einen Trend zu erhöhten Latenzen bei mit P42-51 GBR behandelten Mäusen fest (ergänzende Abbildung 1L). Bei der Analyse der Anfallshäufigkeiten auf Aggressionsverhalten stellen wir bidirektionale Konsequenzen fest, wobei die Verabreichung von P32-41 GBR insgesamt die Anfallshäufigkeiten für Beißen, Rasseln und Aufsteigen insgesamt erhöhte (Haupteffekt der Behandlung F(1, 54) = 15,55, p = 0,0002). Die Verabreichung von P42-51 GBR reduzierte sie (Haupteffekt der Behandlung F(1, 111) = 5,188, p = 0,0247) (ergänzende Abbildung 1N bzw. O). Zusammengenommen zeigen diese Daten das Öffnen und Schließen des DA-empfindlichen peri-adoleszenten P32-P41-Fensters, während dessen die DAT-Blockade zu erhöhter Aggression bei Erwachsenen und Amphetamin-induzierter Hyperlokomotion führt.

Liniendiagramm, das die Gesamtdistanz zeigt, die im Laufe der Zeit von Mäusen zurückgelegt wurde, denen GBR- oder VEH-Kontrolle verabreicht wurde, von P22–P31 (N = 19 VEH, N = 20 GBR) (A), P32–41 (N = 20 VEH, N = 20 GBR) ( D) und P42-51 (N = 19 VEH, N = 20 GBR) (G). Der erste Bereich (0) stellt das durchschnittliche Verhalten während der 5 Minuten vor der Amphetamininjektion dar. Die folgenden Klassen (5–60) stellen das durchschnittliche Verhalten nach einer Amphetamininjektion (0,5 mg/kg, ip) dar. Bei der Amphetaminbelastung erhöhten die Tiere ihre zurückgelegte Gesamtstrecke. In der P32-41-Behandlungsgruppe zeigten GBR-Tiere nach der Amphetaminbelastung eine signifikant höhere Fortbewegung als mit VEH behandelte Tiere (D). B, E, H Balkendiagramm, das die durchschnittliche zurückgelegte Distanz während 30 Minuten vor der Einnahme von Amphetamin (Pre-AMPH) und während 60 Minuten nach der Einnahme von Amphetamin (Post-AMPH) zeigt. C, F, I Balkendiagramm, das die gesamte Kampfzeit als Prozentsatz der Grundlinie zeigt. Für P22-31 (N = 9 VEH, N = 9 GBR) (C) oder P42-51 (N = 20 VEH, N = 19 GBR) (I) wurde keine Wirkung der Behandlung festgestellt. Für P32-41 (N = 10 VEH, N = 10 GBR) wurde jedoch ein Effekt der Behandlung festgestellt, wobei die GBR-Behandlung das aggressive Verhalten verstärkte (E). *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Die verstärkten Auswirkungen der AMPH-Herausforderung auf die Fortbewegung könnten die Folge einer verstärkten präsynaptischen DA-Funktion sein. Um diese Hypothese zu untersuchen, haben wir DAerge Neuronen in akuten Hirnschnittpräparaten aufgezeichnet. Konkret wurde den Mäusen von P32–41 GBR oder VEH injiziert, nach P60 wurden Hirnschnitte hergestellt und die Stromklemmenaufzeichnung ganzer Zellen wurde in DAergischen Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA) und der Substantia nigra pars compacta (SNc) durchgeführt ( Abb. 2A). Die Membrankapazität (Cm) (Abb. 2B) und die Ruhemembranspannung (Vmrest) (Abb. 2C) unterschieden sich zwischen GBR- und VEH-Tieren weder im VTA noch im SNc [Membrankapazität: keine Behandlung × Wechselwirkung zwischen Gehirnregionen (F (1, 53) = 0,2560, p = 0,6150) und kein Haupteffekt der Behandlung (F(1, 53) = 0,3193, p = 0,5744), Ruhemembranpotential: keine Behandlung × Interaktion der Gehirnregion (F(1, 85) = 0,1720, p = 0,6793), kein Haupteffekt der Behandlung (F(1, 85) = 0,4481, p = 0,5051)]. Obwohl diese Grundparameter unbeeinflusst blieben, stellten wir einen Haupteffekt der Behandlung auf die Feuerungsraten fest (Auswirkung der Behandlung: F(1, 84) = 8,686, p = 0,0042), wobei die GBR-Behandlung die gesamten DAergic-Feuerungsraten erhöhte. Während wir keine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Gehirnregion feststellen konnten (Behandlung × Gehirnregion: F(1, 84) = 0,7038, p = 0,4039), war die mittlere Effektstärke im VTA höher als im SNc (VTAGBR/VEH = 1,47 Hz, SNcGBR/VEH = 1,19) (Abb. 2D).

Eine schematische Darstellung eines koronalen Hirnhemischnitts, der VTA und SNc enthält. B Die Gabe von GBR in der Peri-Jugend hatte keinen Einfluss auf die Membrankapazität (N = 14 VEH, N = 15 GBR). C Erhöhte In-vitro-Feuerraten von DA-Neuronen im VTA und SNc nach P32-41-GBR-Verabreichung (gelb) im Vergleich zu VEH (blau) (N = 19 VEH, N = 25 GBR). D Die Gabe von GBR in der Peri-Adoleszenz hatte keinen Einfluss auf das Ruhemembranpotential (N = 20 VEH, N = 25 GBR). *p < 0,05.

Als nächstes untersuchten wir das Feuern DAerger Neuronen in vivo durch Aufzeichnung von mutmaßlichen DAergen Neuronen im VTA und SNc anästhesierter Mäuse. Die Analyse der pro Spur aktiven Zellen zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F(1, 26) = 6,387, p = 0,00179) und keinen signifikanten Effekt der Gehirnregion (F(1, 26) = 1,872, p = 0,1829). Behandlung × Interaktion der Gehirnregion (F(1, 26) = 1,649, p = 0,2104), wobei die GBR-Behandlung die Anzahl der aktiven Zellen erhöht (Abb. 3A). Die Analyse der Feuerungsraten DAerger Neuronen zeigte keinen signifikanten Haupteffekt der Behandlung oder der Interaktion zwischen Behandlung und Hirnregion (F(1, 26) = 0,4225, p = 0,5214 bzw. F(1, 26) = 0,04641, p = 0,8311, Abb. 3B). Die Analyse der Feuerungsmuster DAergischer Neuronen ergab einen Haupteffekt der Behandlung für den Prozentsatz der Spitzen in Bursts (F(1, 26) = 6,398, p = 0,0178, Abb. 3C) und einen Trend für einen Haupteffekt der Behandlung auf die Behandlung der Burst-Feuerrate (F(1, 26) = 3,542, p = 0,0711, Abb. 3D). Unter Verwendung von Zellen als N fanden wir auch einen Haupteffekt der Behandlung für den Prozentsatz der Spitzen in Ausbrüchen: (F(1, 171) = 6,634, p = 0,0109, ergänzende Abbildung 2C). Für den Prozentsatz der Spitzen in Bursts (F(1, 26) < 0,0001, p = 0,9969) und für die Burst-Feuerrate (F(1, 26 = 0,06487, p = 0,8010)) wurde keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Gehirnregion festgestellt Für keinen der Parameter wurden Signifikanzen für die Interaktion zwischen Behandlung und Gehirnregion festgestellt. Die Behandlungseffektgrößen sind im VTA durchweg größer als im SNc.

Die Verabreichung von P32-41 GBR erhöht die Anzahl aktiver Zellen pro Spur. A sowie der Prozentsatz der Spitzen, die in Ausbrüchen auftreten (C). Die Verabreichung von P32-41 GBR verändert weder die Gesamtfeuerrate (B) noch die Stoßfeuerrate (D). (N = 6 VEHVTA, N = 4 VEHSNc, N = 12 GBRVTA, N = 8 GBRSNc). *p < 0,05.

Aggression kann aus einem Mangel an kortiko-limbischer Kontrolle von oben nach unten in Gehirnstrukturen resultieren, die für das Arbeitsgedächtnis und die kognitive Flexibilität relevant sind [17]. Aufgrund der Rolle der DA-Signalübertragung in diesen Verhaltensbereichen (18, 19) untersuchten wir, ob der Ursprung der Aggression nach einer DAT-Blockade während der Pubertät mit dem Arbeitsgedächtnis und der kognitiven Inflexibilität zusammenhängen könnte. Wir fanden heraus, dass die Lernfähigkeiten bei der nicht mit der Stichprobe übereinstimmenden T-Labyrinth-Aufgabe unverändert blieben. Es wurde kein Einfluss der Behandlung oder der Interaktion zwischen Behandlung und Tagen für den Prozentsatz korrekter Armeinträge festgestellt (Behandlung: F(1, 24) = 0,8821, p = 0,3570; Interaktion zwischen Behandlung und Tagen: F(9, 216) = 1,419, p = 0,1813). . Ein signifikanter Effekt der Lerntage zeigte sich (F (9, 216) = 13,75, p < 0,0001) (Abb. 4A). Ebenso gab es keinen Einfluss der Behandlung auf den Prozentsatz korrekter Armeintritte bei unterschiedlichen Verzögerungen (F(1, 25) = 0,2066, p = 0,6533) und auch keine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Verzögerung (F(3, 65) = 0,7816, p = 0,5085). Ein signifikanter Effekt der Verzögerung zeigte einen gleichen Leistungsabfall mit einem Anstieg der Aufgabenschwierigkeit sowohl bei VEH- als auch bei GBR-Tieren (F(3, 65) = 8,705, p < 0,0001) (Abb. 4B). Als nächstes testeten wir Tiere in einer operanten Umkehrlernaufgabe, bei der die Fähigkeit bewertet wurde, zwischen zwei Reizen zu unterscheiden, einem belohnten und einem nicht belohnten. Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf die Erfassungsphase der Unterscheidungsaufgabe, da es keine signifikante Interaktion zwischen Behandlung und Tagen (F(6, 153) = 0,6957, p = 0,6535) und keinen signifikanten Effekt der Behandlung (F(1, 26) = 1,201) gab. p = 0,2832). Ein Haupteffekt der Tage zeigte das Diskriminierungslernen im Laufe der Zeit (F(6, 153) = 12,37, p < 0,0001) (Abb. 4C). Nach erfolgreichem Diskriminierungslernen testeten wir Mäuse über 8 Tage mit Regelumkehr. Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf das Umkehrlernen, da es keine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Tagen (F(6, 155) = 0,1631, p = 0,9861) und keinen Effekt der Behandlung (F(1, 26) = 1,074, p = 0,3097) gab. Auch hier zeigte sich ein Haupteffekt der Tage im Umkehrlernen über die Zeit (F(6, 155) = 10,89, p < 0,0001) (Abb. 4D). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die P32-41-DAT-Blockade das Lernen, das Arbeitsgedächtnis und die kognitive Flexibilität nicht beeinträchtigt.

A Im T-Labyrinth verändert die Verabreichung von P32-41 GBR den Prozentsatz der korrekten Armeingaben über einen Zeitraum von 10 Trainingstagen nicht. B Zunehmende Verzögerungen reduzierten den Prozentsatz korrekter Armeingaben ohne Auswirkung der P32-41-GBR-Verabreichung (N = 15 VEH, N = 14 GBR). In einer Lernaufgabe zur Operandenumkehr verändert die Verabreichung von P32-41 GBR das Unterscheidungsverhältnis zwischen belohnten Reizen (S+) und nicht belohnten Reizen (S−) über 8 Tage anfängliches Training nicht. C oder während 8 Tagen nach Regelumkehr (D) (N = 13 VEH, N = 14 GBR). *p < 0,05.

Aggressives und impulsives Verhalten hängen eng zusammen [20, 21]. Impulsivität kann sich als mangelnde Verhaltenshemmung (impulsive Handlungen) oder als verminderte Toleranz gegenüber verzögerten Belohnungen (impulsive Entscheidungen) äußern [22,23,24]. Beide Verhaltensweisen werden durch das DAergic-System reguliert [25]. Daher wollten wir untersuchen, ob parallel zum aggressiven Verhalten Erwachsener auch die Impulsivität Erwachsener empfindlich auf die P32-41-DAT-Blockade reagiert. Die impulsive Wahl wurde mithilfe der Delayed Discounting-Aufgabe untersucht, die die Fähigkeit bewertet, belohnungsbedingte Verzögerungen zu tolerieren (Abb. 5A, B). Tatsächlich fanden wir einen signifikanten Effekt der Behandlung (F(1, 40) = 4,516, p = 0,0398), wobei GBR-Mäuse eine erhöhte Präferenz für kleine, aber unmittelbarere Belohnungen zeigten. Ein Haupteffekt der Verzögerungsdauer (F (5, 200) = 158,6, p < 0,0001) zeigt, dass beide Behandlungsgruppen empfindlich auf zunehmende Verzögerungen reagieren. Während wir keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Verzögerungsdauer feststellen konnten (F(5, 200) = 1,404, p = 0,2242), waren Post-hoc-Vergleiche nur für Verzögerungen von 6 s und 8 s signifikant (Abb. 5B). Als nächstes untersuchten wir impulsive Handlungen anhand der Go/No-Go-Aufgabe, bei der die Fähigkeit belohnt wird, bei bestimmten Versuchen nicht zu reagieren (24, 25) (Abb. 5D, E). Wir stellen fest, dass Tiere im Laufe der Zeit gelernt haben, Verhaltensreaktionen zu hemmen, indem sie den Prozentsatz richtiger NoGo-Reaktionen erhöhen, aber mit GBR behandelte Tiere schnitten bei der Aufgabenprogression schlechter ab als VEH-Kontrollen (Abb. 5F). In den 5-s-NoGo-Studien (Tage 1–12) stellten wir eine Wechselwirkung zwischen Behandlung und Tagen (F(11, 406) = 2,085, p = 0,0204) und einen signifikanten Effekt von Tagen (F(11, 406) = 50,66) fest. p < 0,0001). Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass mit GBR behandelte Mäuse im Vergleich zu mit VEH behandelten Kontrollen eine langsamere Lernkurve für prozentual korrekte NoGo-Versuche aufweisen, mit signifikanten Unterschieden an den Tagen 10 bis 12. Alle Tiere verringerten ihre prozentualen korrekten NoGo-Versuche, als die Länge der NoGo-Versuche auf 10 erhöht wurde s (Tage 13–15). Innerhalb der Tage 13–15 steigerten alle Mäuse ihre Leistung (signifikanter Effekt der Tage: F(2, 74) = 3,801, p = 0,0268), aber mit GBR behandelte Mäuse hatten im Vergleich zu VEH-Kontrollen einen geringeren korrekten Prozentsatz an NoGo-Versuchen (signifikanter Effekt der Behandlung). : F(1, 37) = 4,356, p = 0,0438). Go-Studien wurden während des gesamten Experiments nicht durch die Behandlung beeinflusst (keine Behandlung × Interaktionstage für die Tage 1–12: F(11.418) = 1,548, p = 0,1119, kein Behandlungseffekt für die Tage 1–12: F = (1, 38) = 1,994, p = 0,1660, keine Behandlung × Tage Interaktion für die Tage 13–15: F(2,76) = 0,5511, p = 0,5786 und kein Behandlungseffekt für die Tage 1–12: F(1, 38) = 1,605, p = 0,2129 ; Abb. 5G). Diese Daten legen nahe, dass die P32-41-DAT-Blockade beide Arten von Impulsivitäten bei Erwachsenen erhöhte.

Ein experimenteller Entwurf und ein Schema für das Testen verzögerter Diskontierungsaufgaben. Den Tieren wurde beigebracht, einen Hebel mit einer großen Belohnung und einen zweiten Hebel mit einer kleineren Belohnung zu verbinden. Den Tieren wurden dann beide Hebel präsentiert, um frei zwischen den Hebeln wählen zu können, wobei die Verzögerungen bei der größeren Belohnung zunahmen. B Die prozentuale Präferenz für die größere Belohnung nahm mit zunehmenden Verzögerungen ab. Die P32-41-GBR-Verabreichung führte im Vergleich zur P32-41-VEH-Verabreichung (N = 13 VEH, N = 14 GBR) zu einer stärkeren Abzinsung der größeren Belohnung mit einer Zunahme der Verzögerung. C Experimenteller Entwurf und Schema für Go/NoGo-Aufgabentests. Die Tiere durchliefen zunächst ein Dipper-Training, gefolgt von einem kontinuierlichen Verstärkungstraining (CRF) bis zum Kriterium (50/60 korrekte Go-Versuche). NoGo-Versuche wurden eingeführt, nachdem das Kriterium an drei aufeinanderfolgenden Tagen erfüllt wurde. 30 Go- und 30 NoGo-Versuche wurden 12 Tage lang zufällig für 5 Sekunden präsentiert. Bei den Go-Versuchen wurde das Licht des Hauses eingeschaltet und das LED-Licht mit dem Hebel ausgeschaltet (Cartoon unten links), und bei den NoGo-Versuchen wurde das Licht des Hauses ausgeschaltet und das LED-Licht mit dem Hebel ausgeschaltet (Cartoon unten rechts). Ab Tag 13 wurde die Dauer der Go- und NoGo-Versuche auf 10 s verlängert. D Alle Tiere lernten, Verhaltensreaktionen zu hemmen, was durch den Anstieg des Prozentsatzes korrekter NoGo-Reaktionen im Laufe der Zeit deutlich wurde. Die Verabreichung von P32-41 GBR beeinträchtigte jedoch die Leistung, da der Anstieg der prozentualen korrekten NoGo-Antworten im Laufe der Zeit weniger stark ausfiel. Die Leistung der E Go-Studie wurde weder durch die Zeit noch durch die medikamentöse Behandlung beeinflusst. (N = 19 VEH und N = 21 GBR). *p < 0,05.

Um einen potenziellen Motivationsbeitrag bei der Durchführung der Impulsivitätsaufgaben zu testen, haben wir das Verhalten der beiden Behandlungsgruppen bei der progressiven Verhältnisaufgabe bewertet. Dieses Kontrollexperiment ist besonders wichtig angesichts der Rolle von Dopamin bei der Vermittlung der Verhaltensmotivation [26]. Wichtig ist, dass wir keinen signifikanten Effekt der Behandlung auf die Leistung bei der Progressive-Ratio-Aufgabe fanden. Bei der Sitzungsdauer (Abb. 6A) über verschiedene progressive Verhältnisse (PR + 2, PR + 5 und PR × 2) gab es keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Tagen (F(8, 107) = 0,8756, p = 0,8356). ein signifikanter Effekt der Behandlung (F(1, 15) = 0,3543, p = 0,5606). Ein signifikanter Effekt der Tage (F(8, 107) = 7,754, p < 0,0001) zeigte Lernen und Sensibilität gegenüber Arbeitsbelastung. Bei den Gesamtdrücken (Abb. 6B) über verschiedene progressive Verhältnisse (PR + 2, PR + 5 und PR × 2) gab es wiederum keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Tagen (F(8, 103) = 0,1102, p = 0,9988). und keine Wirkung der Behandlung (F(1, 15) = 0,01035, p = 0,9203). Ein Haupteffekt der Tage (F(8, 103) = 2,449, p = 0,0181) zeigte erneut Lernen und Sensibilität gegenüber Arbeitsbelastung. Diese Daten legen nahe, dass die P32-41-DAT-Blockade die Motivation zur Ausführung einer Aufgabe nicht beeinträchtigt.

P32-41 GBR-Behandlung verändert die Leistung bei progressiven Verhältnisaufgaben nicht, gemessen anhand der Sitzungsdauer (A) und der Gesamtdrücke während einer Sitzung (B) für Verhältnispläne von plus 2 (PR + 2), plus 5 (PR + 5). und mal 2 (PR × 2) (N = 9 VEH und N = 8 GBR). *p < 0,05.

Die Signalübertragung von DA-Neuronen richtet sich nach dem Wert einer erwarteten oder gelieferten Belohnung [27, 28] und ist für das Erlernen der Assoziation eines mit einer Belohnung gepaarten Reizes erforderlich [29]. Während der Lernphasen einer belohnungsbasierten Go/NoGo-Aufgabe skaliert die DAerge Aktivität mit der Kodierung des belohnungsvorhersagenden Reizes [30]. Hier haben wir die Aktivität von VTA-DAergen Neuronen gemessen, indem wir Ca2+-Transienten in vivo während des Verhaltens gemessen haben. Wir injizierten ein AAV-Virus (AAV1.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE.SV40), das den Calcium (Ca2+)-Sensor GCaMP6s exprimiert, in die VTA heterozygoter DatIRESCre-Mäuse. Mittels Faserphotometrie haben wir während der Go/NoGo-Aufgabe Fluoreszenzsignale von zwei Mäusen aufgezeichnet. Bei Go-Versuchen benötigten VEH- und GBR-Tiere durchschnittlich 1,2 s, um den Hebel zu drücken (kein Behandlungseffekt, t = 6,558, p = 0,5219) (ergänzende Abbildung 3A) und 0,4 s, um die Belohnung zu verbrauchen (kein Behandlungseffekt, t). = 1,939, p = 0,0683) (Ergänzende Abbildung 3B). Daher richteten wir die Analyse der Fluoreszenzsignale auf die Hebelverlängerung aus und bestätigten die DAerge neuronale Aktivität sowohl während der Antizipationsphase (1 s nach der Hebelverlängerung) als auch während des Belohnungsverbrauchs (1,5 s nach der Hebelverlängerung in korrekten Go-Versuchen und 5 s nach der Hebelverlängerung). Erweiterung in korrekten NoGo-Versuchen) (Abb. 7A und ergänzende Abb. 4A – C). Bemerkenswert ist, dass der Peak während der ersten 3 s der Hebelverlängerung bei korrekten Go-Versuchen höher war als bei korrekten NoGo-Versuchen (t = 3,241, p = 0,0013, Abb. 7D). Um den vorweggenommenen Spitzenwert für beide Versuchstypen besser vom ergebnisorientierten Spitzenwert zu trennen, haben wir auch eine zweite Version der Aufgabe ausgeführt, bei der sowohl Go- als auch NoGo-Versuche die gleiche Verzögerung (4 s) zwischen Hebelverlängerung und Belohnung aufweisen (Abb. 7B und ergänzende Abb . 4G–I). Auch hier stellen wir fest, dass der Peak bei der Hebelverlängerung bei korrekten Go-Versuchen höher war als bei korrekten NoGo-Versuchen (t = 7,024, p < 0,0001, Abb. 7E). Darüber hinaus zeigen falsche NoGo-Versuche die gleiche hohe Amplitude des antizipatorischen Peaks wie die Correct Go-Versuche (Abb. 7C, F). Schließlich fehlt bei inkorrekten NoGo-Versuchen aufgrund des Fehlens einer positiven Verstärkung (keine Milch) außerdem der vollendete Höhepunkt und sie zeigen sogar einen steileren Abfall (umgekehrte S-Form), ähnlich einer negativen Vorhersagefehlerreaktion, die typisch für DAerge VTA-Neuronen ist (Abb . 7C). Basierend auf den DAergic-Aktivitätssignaturen während der Antizipationsphase haben wir vorhergesagt, dass eine erhöhte DAergic-Neuronenaktivität bei mit GBR behandelten Mäusen zu impulsivem Verhalten führt, was dazu führt, dass Mäuse in NoGo-Versuchen mit Go-Antworten reagieren. Um diese Hypothese zu testen, führten wir ein DAergic-Gain-of-Function-Experiment durch, um den GBR-Phänotyp mithilfe der In-vivo-Optogenetik nachzuahmen [6, 31]. Insbesondere implantierten wir optische Fasern in die VTA von DatCre;Ai32-Mäusen, die Channelrhodopsin (ChR2) in DAergen Neuronen exprimieren, und Wt;Ai32-Wurfgeschwister-Kontrollmäusen, die kein ChR2 exprimieren. Um die Platzierung zu testen, haben wir das Verhalten im freien Feld bewertet, wo eine Stimulation über mehrere Minuten die Fortbewegung steigert [32, 33]. Tatsächlich fanden wir heraus, dass in vivo eine optogenetische Stimulation mit 3-minütigen Laserpulsen (473 nm, 10 ms, 20 Hz) die Bewegungsaktivität von DatCre;Ai32-Mäusen, jedoch nicht von WT;Ai32-Mäusen erhöhte (Genotyp × Stimulationsinteraktion: F(3, 144). ) = 16,27, p < 0,0001, ergänzende Abbildung 5A). Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass DatCre;Ai32-Mäuse während der Licht-AN-Perioden aktiver waren als Wt;Ai32-Tiere (p < 0,0001), was die korrekte Ausrichtung unterstützt.

Eine normalisierte Dopaminaktivität (dF/F), ausgerichtet auf den Versuchsbeginn (Hebelpräsentation) während der Go-NoGo-Aufgabe, getrennt nach korrekten Go- (Cyan) und korrekten NoGo- (Magenta) Versuchen. Der erste Dopamin-Peak entspricht dem vorausschauenden Peak, gefolgt vom vollendeten Peak, wie durch Pfeile angezeigt. Go-Versuche hatten keine Verzögerung zwischen dem Drücken des Hebels und dem Ausfahren des Löffelstiels, während NoGo-Versuche eine Verzögerung von 5 Sekunden aufwiesen. Der voraussichtliche DA-Peak-Durchschnitt der Correct Go-Versuche ist größer als der durchschnittliche antizipative DA-Peak der Correct NoGo-Versuche (D). B, C Normalisierte Dopaminaktivität (dF/F), abgestimmt auf den Start des Versuchs (Hebelpräsentation) während der Go-NoGo-Aufgabe, mit 4 s Verzögerung zwischen dem Drücken des Hebels und dem Herausziehen des Löffels sowohl für Go- als auch für NoGo-Versuche. Der voraussichtliche DA-Peak-Durchschnitt von Correct Go-Versuchen ist größer als der durchschnittliche antizipative DA-Peak von Correct NoGo-Versuchen (E). Der vorausschauende DA-Spitzendurchschnitt von Versuchen mit korrektem Go unterscheidet sich nicht vom durchschnittlichen vorausschauenden DA-Höchstdurchschnitt von Versuchen mit falschem NoGo (F). G Vor der optogenetischen Stimulation der VTA-DAergen neuronalen Aktivität (Tage 1–8) lernen Mäuse, Verhaltensreaktionen zu hemmen, was sich durch einen Anstieg des Prozentsatzes korrekter NoGo-Reaktionen im Laufe der Zeit ohne Einfluss des Genotyps zeigt. Allerdings wird die Leistung bei NoGo-Versuchen durch die optogenetische Stimulation der VTA-DAergen neuronalen Aktivität (Tage 9–14) beeinträchtigt. Die Leistung des H Go-Tests wurde weder durch die Zeit noch durch die optogenetische Stimulation der DAergen neuronalen Aktivität von VTA beeinflusst, N = 6 WT;Ai32, N = 7 DatCre;Ai32. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Für das operante Verhalten wurden alle Tiere bis einschließlich Tag 8 nicht stimuliert. DatCre;Ai32 und Wt;Ai32 erfüllten die NoGo-Aufgabe gleich gut. Ab Tag 9 lieferten wir 3 s Lichtimpulse (20 Hz, 10 ms, 8–10 mW), abgestimmt auf die Hebelpräsentation (1 s vor dem Ausfahren des Hebels und 2 s vor dem Ausfahren des Hebels). Die optogenetische Stimulation führte bei DatCre;Ai32-Mäusen im Vergleich zu Wt;Ai32-Mäusen zu einem geringeren Prozentsatz an korrekten NoGo-Versuchen, was unsere Hypothese stützt, dass eine erhöhte VTA-DAerge-Aktivität bei der Versuchssignalisierung zu impulsiven Entscheidungen führt (Abb. 7G). Wiederholte Zwei-Wege-ANOVA-Messungen von Tag 1 bis 8 (keine Stimulation) ergaben keine Interaktion von Genotyp × Tagen (F(7, 77) = 0,5611, p = 0,7852), einen signifikanten Effekt von Tagen (F(7,77) = 4,084, p = 0,0007) und kein signifikanter Einfluss des Genotyps (F(1, 11) = 0,09306, p = 0,7660). Die zweifaktorielle ANOVA der Stimulationstage 9–14 zeigte eine signifikante Interaktion von Genotyp × Stimulation (F(5, 55) = 2,452, p = 0,0447), einen signifikanten Effekt der Stimulation (F(3,118, 34,30) = 10,21, p < 0,0001) und kein signifikanter Einfluss des Genotyps (F(1, 11) = 1,100, p = 0,3168). Post-hoc-Mehrfachvergleiche Der Fisher-LSD-Test ergab, dass DatCre;Ai32-Tiere am 14. Tag im Vergleich zu Wt;Ai32-Tieren deutlich weniger Prozent korrekte NoGo-Versuche aufwiesen (p = 0,0392). Bei Go-Versuchen fanden wir keine Interaktion von Genotyp × Tagen (F(13, 137) = 1,101, p = 0,3634), keine Auswirkung von Tagen (F(13,137) = 1,191, p = 0,2919) und keine Auswirkung von Genotyp (F(1, 11) = 1,151, p = 0,3062) (Abb. 7H). Auch bei Go-Versuchen fanden wir keinen Einfluss der optogenetischen Stimulation auf die Latenzzeit beim Drücken des Hebels (ergänzende Abbildung 6A) oder die Latenzzeit beim Konsumieren der Belohnung (ergänzende Abbildung 6B). Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass eine erhöhte Aktivität von VTA-DAergen Neuronen während der Präsentation belohnungsprädiktiver Reize impulsive Entscheidungen fördert, ohne die Leistung bei Go-Versuchen zu verändern, was das Verhalten von GBR-Mäusen nachahmt.

SNc DAerge neuronale Aktivität ist von entscheidender Bedeutung für die Bewegungskoordination und Belohnung [34, 35] und reguliert, was noch wichtiger ist, die Unterdrückung der Bewegungsinitiierung während des Lernens [36]. Daher untersuchten wir den Effekt, den die optogenetische DA-Zellstimulation, die auf die Substantia nigra compacta (SNc) abzielt, auf die Go/NoGo-Aufgabe hat. Die optogenetische In-vivo-Stimulation von DatCre;Ai32-Mäusen durch eine in den SNc implantierte optische Faser zeigte, dass kurze 3 s lange 473-nm-Laserimpulse mit einer Länge von 10 ms den Prozentsatz korrekter NoGo-Versuche nicht veränderten und alle Tiere den Prozentsatz korrekter NoGo-Versuche im Laufe der Zeit erhöhten unabhängig vom Genotyp (Abb. 8A). Die Zwei-Wege-ANOVA ergab keine Interaktion von Genotyp × Tagen (F(8, 91) = 0,5855, p = 0,7875), einen signifikanten Effekt von Tagen (F(4,303, 4895) = 6,732, p = 0,0002) und keinen signifikanten Effekt des Genotyps (F(1, 13) = 0,6361, p = 0,4395). Die Analyse der prozentual korrekten Go-Versuche ergab, dass die SNc-Dopamin-Zellstimulation die Aufgabenleistung erheblich beeinträchtigte, wobei die prozentual korrekten Go-Versuche abnahmen (Abb. 8B). Die Zwei-Wege-ANOVA ergab eine signifikante Wechselwirkung von Genotyp × Stimulation (F(8, 89) = 2,373, p = 0,0230), einen signifikanten Effekt der Stimulation (F(3,704, 41,21) = 3,896, p = 0,0104) und keine signifikante Wirkung Einfluss des Genotyps (F(1, 13) = 0,01933, p = 0,8916). Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass DatCre;Ai32-Tiere am 9. Tag der Stimulation im Vergleich zu Wt;Ai32-Tieren einen signifikant geringeren Prozentsatz an korrektem Go aufwiesen (p = 0,0462). Diese Daten legen nahe, dass die nach der P32-41-DAT-Blockade beobachtete Impulsivität auf eine erhöhte Aktivität von VTA-Neuronen und nicht auf SNc-DA-Neuronen zurückzuführen ist.

A Vor der optogenetischen Stimulation der SNc-DAergen neuronalen Aktivität (Tage 1–8) lernen Mäuse, Verhaltensreaktionen zu hemmen, was durch einen Anstieg des Prozentsatzes korrekter NoGo-Reaktionen im Laufe der Zeit ohne Einfluss des Genotyps deutlich wird. Die Leistung in NoGo-Studien wurde durch die optogenetische Stimulation der SNc-DAergen neuronalen Aktivität (Tag 9) nicht beeinträchtigt. Die Leistung des B-Go-Versuchs wurde zu keinem Zeitpunkt beeinträchtigt, jedoch verringerte die optogenetische Stimulation der SNc-DAergen neuronalen Aktivität die Leistung, gemessen anhand der prozentual korrekten Go-Versuche, N = 9 WT; Ai32, N = 6 DatCre; Ai32. *p < 0,05.

Sensible Perioden sind für die erfahrungsabhängige Verfeinerung neuronaler Schaltkreise unerlässlich [1]. Diese Entwicklungsfenster sind durch eine erhöhte Plastizität des Gehirns gekennzeichnet. Wir identifizierten P32-41 als eine DA-empfindliche Entwicklungsperiode, in der die DAT-Blockade die Aggressivität, Impulsivität und Amphetamin-Reaktionsfähigkeit im Erwachsenenalter erhöht. Verändertes Verhalten ist mit einer erhöhten DAergen neuronalen Aktivität verbunden, und eine erhöhte DAerge Aktivität von VTA führt zu impulsiven Entscheidungen.

Da wir nach der DAT-Blockade P22-31 oder P42-51 keine starken Veränderungen im Verhalten von Erwachsenen beobachteten, reifen die Systeme, die der Aggression und der verhaltensbezogenen Amphetaminreaktion zugrunde liegen, wahrscheinlich mit einem Höhepunkt der Plastizität während P32-41 heran. Tatsächlich schreitet die Reifung des DA-Systems während dieses Zeitfensters voran [13, 37, 38], wenn der Kortex eine fortschreitende DAerge Innervation erfährt [39], die DAT-Dichte zunimmt [40] und insbesondere die DA-Rezeptoren beschnitten werden [41, 42]. NAc [43] und DAerge Aktivitätsspitzen [44, 45]. Daher nehmen wir an, dass Autoregulationsprozesse während P32-41 zu dauerhaft veränderten Sollwerten in der DA-Funktion führen, die für Aggression und Amphetaminreaktion relevant sind. Angesichts der Tatsache, dass die P32-41-DAT-Blockade auch die Impulsivität erhöht, nehmen wir außerdem an, dass die dieser Verhaltensdomäne zugrunde liegende DA-Funktion ebenfalls dauerhaft verändert wird. Im Gegensatz dazu finden wir keine Auswirkungen der P32-41-DAT-Blockade auf die Grundaktivität des Bewegungsapparates, die Motivation, das Arbeitsgedächtnis und das Umkehrlernen – Verhaltensweisen, von denen bekannt ist, dass sie durch DAerge Aktivität moduliert und kontrolliert werden. Daher kommen wir zu dem Schluss, dass DAergic-Subsysteme, die mit diesen Verhaltensdomänen in Zusammenhang stehen, entweder nicht betroffen sind (sie durchlaufen keinen P32-41-empfindlichen Zeitraum) oder dass Änderungen in der DAergic-Funktion zu subtil sind, um diese Verhaltensweisen zu beeinflussen. Eine interessante Beobachtung ist, dass die Aggression nach der P42-51-GBR-Exposition möglicherweise leicht reduziert ist, was darauf hindeutet, dass sensible Perioden möglicherweise verkettet und bidirektional sind. Ein weiterer interessanter Vergleich besteht darin, dass die Verabreichung von Amphetamin aus P22-31, jedoch nicht aus P35-44, ebenfalls die Verhaltenshemmung beeinträchtigt [46]. Dieser Befund zeigt die Robustheit dieser sensiblen Periode, unterstreicht aber auch, dass der genetische Maushintergrund und/oder die spezifische Pharmakologie die Grenzen der sensiblen Periode beeinflussen können. Eine weitere Kartierung von Verhaltenskonsequenzen und eine Verfeinerung des/der Entwicklungsfenster(s) wird es uns ermöglichen, spezifischere Vorhersagen darüber zu formulieren, welche DAergic-Subsysteme betroffen sind.

Um unsere Hypothese einer veränderten DAergen Aktivität bei Erwachsenen infolge der P32-41-DAT-Blockade zu testen, führten wir elektrophysiologische Experimente durch. In vitro stellten wir fest, dass DAerge Neuronen nach einer DAT-Blockade in der Pubertät tatsächlich erhöhte spontane Feuerraten aufweisen. Das Auslösen in Schichten wird größtenteils durch die intrinsischen Eigenschaften des Ionenkanals bestimmt, die sowohl das Auslösen des Schrittmachers als auch die Grunderregbarkeit bestimmen [47, 48]. In vivo konnten wir keine Auswirkung einer DAT-Blockade in der Pubertät auf das tonische Feuern feststellen. Die Aktivität tonischer DAerger Neuronen wird weitgehend durch den tonischen GABAergen Input kontrolliert [49]. Unsere Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass diese GABAerge Kontrolle nicht verändert wird. Wir fanden jedoch eine erhöhte Anzahl aktiver VTA-DAergischer Neuronen sowie eine erhöhte Burst-Aktivität nach der DAT-Blockade in der Peri-Adoleszenz. Beide Parameter hängen stark vom Glutamat- und Nikotineintrag ab [50,51,52]. Somit deuten unsere In-vitro- und In-vivo-Daten zusammen darauf hin, dass die DAT-Blockade in der Pubertät DAerge Neuronen empfindlicher gegenüber phasischen erregenden Eingaben macht. Diese Interpretation kann das Fehlen von Verhaltenseffekten bei der Grundaktivität und Motivation des Bewegungsapparates erklären. Wenn jedoch mehr Zellen durch bestimmte Auslöser leicht aktiviert werden und ihre Feuerungsmuster das Platzen begünstigen, kann dies zu einer deutlich erhöhten DAergen Freisetzung als Reaktion auf phasischen erregenden Input führen [53]. Verhaltensphänotypen deuten darauf hin, dass diese erhöhte Empfindlichkeit spezifisch für DAerge Signalwege ist und sich bevorzugt auf mesolimbische und mesokortikale Signalwege gegenüber dem nigrostriatalen Signalweg auswirkt. Obwohl wir bei der Schichtung unserer elektrophysiologischen Daten nach Gehirnregionen (VTA vs. SNc) keine statistisch signifikanten Wechselwirkungen feststellen konnten, waren die Effektgrößen im VTA im Vergleich zum SNc durchweg größer. Diese Schlussfolgerung steht auch im Einklang mit der Annahme, dass die AMPH-Empfindlichkeit ein Verhaltensindikator für ein überreaktives VTA-DA-System ist [54,55,56]. Zukünftige Experimente mit In-vivo-Zyklovoltammetrie oder genetisch kodierten DA-Sensoren werden die Signalwegaktivität und die erhöhte Reaktionsfähigkeit (über eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber erregenden Eingaben) in vivo direkt bewerten. Es ist möglich, dass mehrere präsynaptische Aspekte kombiniert selektiv in bestimmten DAergen Signalwegen deutliche Nettoeffekte der DA-Freisetzung hervorrufen. Wenn beispielsweise mehr DAerge Neuronen aktiv sind und ihre Burst-Fire-Eigenschaften erhöht werden (wie wir festgestellt haben) und zusätzlich ihre DA-Freisetzungskapazität erhöht wird, könnten diese Parameter zusammenwirken und so die DA-Freisetzung bei bestimmten Verhaltensweisen deutlich erhöhen.

Es ist ein bezeichnender Zufall, dass Verhaltensweisen, die empfindlich auf die P32-41-DAT-Blockade reagieren, im selben Zeitraum auch noch heranreifen. Spielverhalten während der Adoleszenz prägt das agonistische Verhalten von Erwachsenen und soziale Interaktionen mit Gleichaltrigen [1, 57, 58, 59]. Explorative Risikobereitschaft und Motivation im Jugendalter prägen erfahrungsbasierte Risiko-/Ertragspräferenzen und impulsives Verhalten von Erwachsenen [60, 61]. Zusammengenommen spielen diese Prozesse eine entscheidende Rolle bei der Etablierung adaptiver Verhaltensweisen [57,58,59,60,61,62,63,64] und sind für einen normalen Übergang ins Erwachsenenalter mit einem an das Soziale angepassten Verhalten notwendig und Umweltkontext [65, 66]. Dies spiegelt die sensiblen Prinzipien der Epoche wider, die ethologische Grundlagen hervorheben. Obwohl die Rolle von DA im Verhalten von Jugendlichen untersucht wurde [9, 67], sind die Auswirkungen von Verhalten und Erfahrungen im Jugendalter und die damit verbundenen langfristigen Auswirkungen auf DA-modulierte Verhaltensweisen bei Erwachsenen nicht gut verstanden. Mit anderen Worten: Wie passen sich die Schaltkreise des DAergic-Gehirns an verhaltens- und erfahrungsbasiertes Feedback an? In einer eleganten Studie, die ethologische und molekulare Ansätze bei der Untersuchung der Reifung des DAergen Signalwegs kombinierte, wurde beispielsweise gezeigt, dass eine durch Mikroglia vermittelte Beschneidung des D1-Rezeptors im NAc für natürliche Veränderungen im männlichen sozialen Spielverhalten während der Adoleszenz erforderlich ist [68]. Ein besseres Verständnis der dynamischen Rückmeldung des Verhaltens auf solche Prozesse wird entscheidend sein, um unser Verständnis sensibler Phasen zu verbessern.

Aggression korreliert mit kognitiver Dysfunktion und erhöhter Impulsivität und kann daraus resultieren [69,70,71]. DA-Signalisierung moduliert Impulsivität und Kognition [24, 72, 73]. Darüber hinaus weist eine veränderte Verhaltensreaktion auf AMPH nach einer P32-41-DAT-Blockade darauf hin, dass neuronale Substrate, die das Arbeitsgedächtnis und das Umkehrlernen regulieren, beeinträchtigt sein könnten [74,75,76]. Wir berichten jedoch über keine Auswirkung von GBR auf das Arbeitsgedächtnis oder das Umkehrlernen, wodurch diese Verhaltensbereiche durch die Empfindlichkeit der Entwicklungsperiode getrennt werden. Wir stellen jedoch eine erhöhte Impulsivität nach GBR fest, was auf einen starken mechanistischen Zusammenhang mit Aggression hindeutet und sogar auf eine gemeinsame Ontogenese und Ätiologie hinweist. Aggression kann durch Stimulation von VTA-DAergen Neuronen ausgelöst werden [6]. Um den mechanistischen Zusammenhang zwischen Aggression und Impulsivität zu untersuchen, haben wir getestet, ob Impulsivität ebenfalls empfindlich auf DAerge Aktivierung reagiert. Tatsächlich stellen wir fest, dass die optogenetische Stimulation von VTA-Neuronen, jedoch nicht von SNc-DAergen Neuronen, die Impulsivität bei der Go-NoGo-Aufgabe erhöht. Dieser Befund steht im Einklang mit einer Rolle des Nucleus accumbens bei der impulsiven Aktion [77,78,79] und insbesondere mit einer erhöhten Impulsivität bei der 5-Wahl-Serienreaktionszeitaufgabe nach optogenetischer Stimulation des VTA-zu-Nucleus-acumbens-Hüllenwegs [80]. ]. Dieser Befund steht auch im Einklang mit DA-Projektionen zum PFC, der im Laufe der Adoleszenz weiter wächst und reift und eine Rolle bei impulsivem Handeln spielt [81,82,83]. Wir hatten unser optogenetisches Stimulationsprotokoll auf unseren Faserphotometriedaten basiert, die einen reduzierten antizipatorischen Peak der VTA-DAergen Aktivität für korrekte NoGo-Versuche ergeben hatten. Wir hatten daher spekuliert, dass wir impulsive Entscheidungen vorantreiben können, indem wir die DAerge Aktivität von VTA während der Hebelpräsentation stimulieren. Obwohl unsere Hypothese bestätigt wurde, möchten wir hervorheben, dass unsere Faserphotometriedaten nur von zwei Mäusen gesammelt wurden. Eine detailliertere Analyse der endogenen Aktivitäten und Kodierungseigenschaften DAergischer Neuronen kann nur mit einem größeren Datensatz durchgeführt werden. Weitere Analysen der endogenen Aktivitäten des DAergen Signalwegs während des Verhaltens und ihrer notwendigen und ausreichenden Rollen für Aspekte der Aggression und Impulskontrolle werden es uns ermöglichen, besser zu verstehen, wie eng die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Verhaltensweisen miteinander verbunden sind und wie selektiv zielgerichtete Behandlungsansätze für bestimmte Funktionsstörungen möglich sind Sei.

Aggression kann verhaltensmäßig in reaktive Aggression eingeteilt werden, die impulsiv als Reaktion auf eine wahrgenommene äußere Bedrohung auftritt, und proaktive Aggression, die vorsätzlich, geplant und direkt durch den Drang nach appetitlicher Belohnung motiviert ist [84,85,86]. Während wir starke Auswirkungen der P32-41-DAT-Blockade auf Aggression und Impulsivität fanden, fanden wir keine Auswirkungen auf die Motivation, wie durch die Progressive-Ratio-Aufgabe ermittelt. Dieser Befund weist darauf hin, dass die P32-41-empfindliche Periode möglicherweise spezifisch für reaktive Aggression ist, ohne appetitive Aspekte der Aggression zu beeinflussen, wodurch möglicherweise stressreaktionsbezogenes Verhalten isoliert wird. Alternativ könnten Auswirkungen auf die DAergen Belohnungspfade zu subtil sein, um die Leistung des progressiven Verhältnisses zu beeinflussen, könnten aber im Zusammenhang mit Aggression entlarvt werden. Diese Hypothese kann direkt getestet werden, indem die Auswirkung der P32-41-DAT-Blockade auf den Appetit auf aggressives Verhalten untersucht wird.

Unsere Ergebnisse stimmen auch mit der Anfälligkeit des Menschen für Impulsivität und Aggression überein, die durch funktionelle genetische Polymorphismen verursacht wird, die während der Entwicklung wirken [3]. Unsere Daten deuten auch darauf hin, dass der spezifische Umweltfaktor „Drogenexposition“ das Risiko für pathologische Aggression, Impulsivität und möglicherweise Substanzgebrauchsstörungen verändern könnte. Medikamente, die auf das DA-System abzielen, werden häufig im Jugendalter bei Aufmerksamkeitsdefizitstörungen verschrieben [87,88,89]. Auch die Verwendung von Stimulanzien ohne Rezept ist weit verbreitet – hauptsächlich für den Freizeitgebrauch oder zur Leistungssteigerung in der High School/Hochschule [90,91,92]. Obwohl diese Medikamente im Allgemeinen als sicher gelten und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen haben, sind ihre langfristigen Folgen nicht vollständig geklärt. Unsere Experimente mit Mäusen liefern möglicherweise Einblicke in die Folgen einer vorübergehenden Stimulanzienexposition während der frühen Adoleszenz beim Menschen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass unsere Experimente an Wildtyp-Tieren durchgeführt wurden und nicht an Tieren, die Phänotypen aufweisen, die der ADHS-Symptomatik ähneln. Daher können wir unsere Ergebnisse nicht direkt auf den klinisch angemessenen Einsatz von Psychostimulanzien übertragen, wohl aber eher auf den chronischen Freizeitkonsum oder die unsachgemäße Verschreibung (Überverschreibung). In einem Krankheitszustand, der auf eine Unterfunktion des Dopaminsystems zurückzuführen ist, könnte eine vorübergehende Exposition gegenüber Psychostimulanzien während der Adoleszenz möglicherweise korrigierend sein, diese Hypothese muss jedoch experimentell überprüft werden. Wir argumentieren kritisch, dass ein Verständnis der zugrunde liegenden Biologie für eine klare Risiko-Nutzen-Bewertung der Freizeit- oder therapeutischen Drogenexposition erforderlich ist, bevor das Erwachsenenalter behindert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Defizite in der Impulskontrolle und erhöhte Aggression prominente Symptome psychischer Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen, Schizophrenie, bipolarer Störung und Substanzgebrauchsstörungen sind. Unsere Daten erweitern das Wissen über sensible Perioden, die den Entwicklungsverlauf neuronaler Bahnen bestimmen, die impulsivem und aggressivem Verhalten zugrunde liegen. Diese Erkenntnisse sind ein notwendiger Schritt zur Verbesserung der Diagnose-, Präventions- und Behandlungsansätze für pathologisches und maladaptives Verhalten.

Mäuse (129SvEv/Tac) wurden im Columbia Psychiatry des New York State Psychiatric Institute gezüchtet. Zur Untersuchung des Aggressionsverhaltens und der Amphetaminreaktion wurden ausschließlich männliche Mäuse verwendet. Männliche und weibliche Mäuse wurden zur Beurteilung des operanten Verhaltens, des Arbeitsgedächtnisses und der Elektrophysiologie verwendet. Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen dem Geschlecht und anderen unabhängigen Variablen festgestellt, weshalb die Daten für das Geschlecht reduziert wurden. Verhalten, Schnittelektrophysiologie und In-vivo-Elektrophysiologie wurden wie zuvor beschrieben (6, 32, 93, 94) und wie im Ergänzungsmaterial beschrieben durchgeführt. Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des National Institute of Health (NIH) und den Richtlinien des Institutional Animal Committee durchgeführt.

Für die Optogenetik wurden faseroptische Implantate unter Verwendung von 1,25-mm-Zirkonoxidhülsen (Precision Fiber Products) mit einer 200-µm-Lichtleitfaser (ThorLabs) hergestellt. Im Alter von 3 Monaten wurden faseroptische Implantate platziert, die auf den VTA (anterior/posterior (AP) −3,5 mm, medial/lateral (ML) −0,5 mm und dorsal/ventral (DV) −3,5 mm) und SNc ( AP −3,5, ML −1,5, DV −5,5). Alle Koordinaten beziehen sich auf Bregma (AP und ML) und die Gehirnoberfläche (DV). Den Mäusen wurde erlaubt, sich nach der Operation mindestens zwei Wochen lang zu erholen.

Für die Faserphotometrie wurde DatIRESCre-Mäusen stereotaktisch ein GCaMP6-Virus (AAV1.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE) in die VTA ((AP) –3,5 mm, (ML) –0,5 mm und (DV) –3,5 m) injiziert. SV40) und implantiert mit einem 2,5 mm flachen Metall-400-µm-Glasfaser-Patchkabel (MFC_400/430-0,48_5 mm_ MF2,5_FLT, Doric Lenses Inc.). Wir haben vor der Aufnahme mindestens 6 Wochen gewartet, um eine virale Expression zu ermöglichen. Für die Aufzeichnung verwendeten wir eine Faserphotometrie mit doppelter Anregungswellenlänge und korrigierten den Kanal (470 nm) mit einem Referenzpunkt der Gewebeautofluoreszenz nahe seinem isosbestischen Punkt (405 nm) (Thorlabs Inc.). Zur Erfassung der Daten verwendeten wir die Synapse-Software (TDT). Die DAerge Aktivität wurde während der Go/No-Go-Aufgabe aufgezeichnet und ein TTL-Trigger (Med Associates Inc., St. Albans, VT) ermöglichte die Ausrichtung der Hebelkontingenzen der operanten Aufgabe auf die DAerge Gehirnaktivität. Die Daten wurden mit benutzerdefinierten MATLAB-Skripten analysiert (Einzelheiten siehe Zusatzmaterial).

Nach Abschluss der Experimente wurden Tiere mit intakten Implantaten transkardial mit NaCl 0,9 % und PFA 4 % perfundiert, und die Gehirne wurden geschnitten und auf anatomische Faserplatzierung überprüft (ergänzende Abbildung 7). Die fehlende Platzierungsvalidierung war auf Fluktuation zurückzuführen.

Statistische Analysen wurden mit der Software Prism GraphPad Version 9.3.1, LLC durchgeführt. Statistische Analysen der Haupteffekte und Wechselwirkungen wurden wie angegeben mithilfe des T-Tests, der ANOVA und der ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt. Post-hoc-Tests wurden wie angegeben entweder mit der Post-hoc-Analyse von Sidak oder mit unkorrigiertem Fisher-LSD durchgeführt. Das Signifikanzkriterium für alle Analysen war *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM angegeben.

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Referenzen herunterladen

Wir danken den Mitgliedern des Ansorge-Labors und des Kellendonk-Labors für methodische und konzeptionelle Diskussionen, Yejin Bae für die technische Unterstützung beim optogenetischen Verhalten und Osman Chohan für die kritische Überprüfung der In-vivo-Elektrophysiologie. Diese Arbeit wurde vom National Institute of Mental Health (von R01 MH099118 an MSA, R01 MH068073 an PB), dem National Institute on Drug Abuse (R01 DA038966 an SR) und dem Sackler Institute for Developmental Psychobiology (MSA) unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia.

Abteilung für Psychiatrie, Columbia University, New York, NY, 10032, USA

Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia, Nao Chuhma, Rinki Saha, Stephen Spivack, Nicolò Pini, Gregory S. Stevens, Eleanor H. Simpson, Peter Balsam, Stephen Rayport und Mark S. Ansorge

Abteilung für Entwicklungsneurowissenschaften, New York State Psychiatric Institute, New York, NY, 10032, USA

Deepika Suri, Giulia Zanni, Darshini Mahadevia, Rinki Saha, Stephen Spivack, Nicolò Pini, Gregory S. Stevens, Annette Ziolkowski-Blake, Eleanor H. Simpson, Peter Balsam und Mark S. Ansorge

Abteilung für Molekulare Therapeutik, New York State Psychiatric Institute, New York, NY, 10032, USA

Nao Chuhma und Stephen Rayport

Abteilung für Neurowissenschaften und Verhalten, Barnard College, Columbia University, New York, NY, 10032, USA

Peter Balsam

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DS, GZ, DM und SS führten alle Verhaltensexperimente durch, NC führte elektrophysiologische Experimente durch, AZ assistierte bei Verhalten und Histologie, SS, NP und GSS assistierten bei der Datenanalyse. SR überwachte elektrophysiologische Experimente, EHS und PB halfen beim Studiendesign und der Dateninterpretation, MSA überwachte die Studie. DS, GZ, DM, NC, GSS, SR und MSA haben das Manuskript geschrieben. DS, GZ und DM haben gleichermaßen Beiträge geleistet und haben das Recht, ihren Namen im Lebenslauf an erster Stelle zu nennen. Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.

Korrespondenz mit Mark S. Ansorge.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 16. Januar 2022

Überarbeitet: 11. Juli 2023

Angenommen: 17. Juli 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02194-w

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